北爱尔兰间质性肺疾病（ILD）肺移植（LTx）转诊结局：评估路径延迟与移植前死亡的十年队列研究

《Pulmonary Therapy》：Lung Transplantation for Interstitial Lung Disease: A Northern Ireland Cohort Study

　　

引言：肺移植（LTx）是晚期纤维化间质性肺疾病（ILD）的确定性治疗，但转诊时机仍具挑战性。北爱尔兰（NI）转诊行LTx患者的结局数据有限。方法：在这项多中心回顾性队列研究中，研究人员分析了2014年1月至2024年3月北爱尔兰五家医疗信托机构所有因ILD转诊行LTx的患者。从电子健康记录提取人口学、临床、肺功能和移植结局数据。按移植评估和列名结局对患者分类。结果：共转诊138例（中位年龄60.5岁；男性64.5%；女性35.5%）；特发性肺纤维化（IPF）为最常见诊断（44.2%）。138例转诊患者中，64例（46.4%）被认为适合高级LTx评估，68例（49.3%）不适合，6例（4.3%）拒绝进一步评估。在适合高级评估者中，28例（43.8%）被列入移植名单，11例（17.2%）在完成评估前死亡。年龄是评估完成前死亡的唯一独立预测因素，每增加1岁风险增加13.9%（p = 0.011）。合格队列从首次转诊至LTx卫星门诊复核的中位间隔为131.5天。排除因观察等待（watch-and-wait）策略有意延长路径者，从首次移植门诊复核至高级评估的中位间隔为80天。45%的移植前检查（pre-transplant investigations），尤其冠状动脉造影（coronary angiography），发生在卫星门诊复核后> 6个月，可能促成从转诊至高级评估的部分延迟。在列入移植名单者中，14例（50.0%）在等待期间死亡，11例（39.3%）接受LTx，3例仍在等待名单中活跃。结论：近半数ILD转诊者不适合高级LTx评估，主要因年龄和共病。评估路径延迟，例如观察等待和冠状动脉造影可及性，可能促成较高的移植前死亡。更早转诊和简化检查路径可能改善移植结局。

研究背景：ILD是一组以肺实质炎症和/或纤维化为特征的异质性疾病，可导致气体交换受损和进行性呼吸衰竭；2019年全球疾病负担研究估计其年龄标化患病率为57.62/10万，英国协调分析报告发病率约100/10万。IPF是最常见且严重的ILD亚型，未治疗中位生存仅2–3年。抗纤维化治疗可减缓功能下降但不能逆转已形成的纤维化，LTx因而成为部分患者的唯一确定性治疗。ILD已成为全球LTx的主要适应证，但转诊时机受多学科诊断、疾病进展预测、年龄、共病和转诊延迟等因素影响。原文指出，据研究人员所知，NI的ILD患者LTx转诊结局尚未被系统评估；NI的特殊性在于患者多先在本地卫星LTx门诊初评，再到Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust的Freeman Hospital接受正式高级住院评估和移植手术。原文假设转诊时机和转诊标准教育可优化，因为观察到患者转诊时已存在晚期纤维化、严重肺功能损害和共病负担，可能限制LTx适合性并影响评估前死亡。研究目的为识别移植前检查完成中的潜在延迟、判断成功进入高级LTx评估的预测因素、确定完成高级评估前死亡的预测因素，以优化NI的LTx转诊。

研究人员开展了一项2014年1月至2024年3月、覆盖北爱尔兰五家NHS信托机构的多中心回顾性队列研究，数据来自电子健康记录，结果截尾至2025年12月；初评在NI卫星LTx门诊，适合者转Freeman Hospital行高级住院评估。研究得出结论：近半数ILD转诊者不适合高级LTx评估，主要与年龄和共病相关；评估路径延迟及冠状动脉造影等检查延迟可能促成较高的移植前死亡；更早转诊和简化检查路径可能改善移植结局。其意义在于首次评估NI的ILD-LTx转诊路径，识别评估前死亡这一独立且临床重要的减员阶段，并为标准化路径、早期转诊触发教育和快速心脏检查提供依据。

主要关键技术与方法（不超过250字）：采用多中心回顾性队列设计，队列来源为2014年1月至2024年3月北爱尔兰五家NHS信托机构所有因ILD转诊LTx者，数据提取自电子健康记录，结果截尾至2025年12月；按移植评估及列名结局分类。统计使用SPSS 31.0.2.0；连续变量按分布以均值±标准差（SD）或中位数（四分位距，IQR）表示，分类变量以计数和百分比表示；组间比较用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验、Pearson χ²检验或Fisher精确检验；行单变量分析及多变量logistic回归，预设年龄、ILD诊断类别、6分钟步行距离（6MWD）和6分钟步行试验（6MWT）中脱饱和；报告调整比值比（OR）及95%置信区间（CI），用Omnibus χ²、Hosmer-Lemeshow、Nagelkerke R²和Cox–Snell R²评价模型，p < 0.05为显著。

研究结果：
患者基线人口学特征：通过电子病历提取和基线资料总结，138例转诊患者中男性89例（64.5%），中位年龄60.5岁（IQR 53.7–63.9），平均体重指数（BMI）29.3 ± 5.18 kg/m²；IPF占44.2%，结缔组织病相关ILD（CTD-ILD）15.9%，过敏性肺炎（HP）10.1%，结节病10.1%；平均共病数2.9，平均年龄校正Charlson共病指数2.3。常见共病包括自身免疫和结缔组织病（21%）、高血压（15.2%）、心血管病（14.5%）、内分泌和代谢病（12.3%）、焦虑和/或抑郁（10.9%）、骨质减少/骨质疏松（10.1%）。转诊时平均用力肺活量（FVC）2.3 ± 0.8 L（62 ± 20%预计值），一氧化碳弥散量（DL_CO）3.1 ± 1.04 mmol·min^?1·kPa^?1（43.6 ± 17.9%预计值），中位6MWD 239 m（IQR 150–320）。原文报告79例（85.9%）接受补充氧，58例（42.0%）长期氧疗（LTOT），83例（60.1%）移动氧，49例（35.5%）两者兼用；74例（53.6%）接受抗纤维化治疗，80例（58.0%）接受糖皮质激素。超声心动图（ECHO）119例（86.2%），右心室（RV）功能障碍46例（38.7%），高概率肺动脉高压22例（18.5%）。冠状动脉造影63例（45.7%），其中55.5%发现冠状动脉病变。

肺移植转诊结局：通过卫星门诊初评和高级评估结局分类，138例中11例（8%）在卫星门诊复核前死亡，转诊至死亡中位59天（IQR 16–195）；68例（49.3%）被认为不适合LTx，6例（4.3%）拒绝进一步评估，64例（46.4%）被认为适合高级LTx评估。原文结果段落另报11例在完成高级评估前死亡（分别以21%或20.8%呈现）；摘要报告适合者中11例（17.2%）在完成评估前死亡。适合者中6例继续观察等待，36例（68%）完成Newcastle高级评估；36例中2例撤回、2例评估进行中、4例被认为状况过好而未行高级评估；28例随后列入移植名单。28例列名者中11例（39.3%）接受LTx，14例（50.0%）在活跃等待名单中死亡，3例（10.7%）仍存活。移植者从卫星门诊复核至移植中位415天（IQR 224.5–538.0；范围115–1748）；等待名单死亡者中位至死亡718天（IQR 400.3–868.0；范围142–1373），中位年龄58.6岁（IQR 54.2–62.9）。需注意，原文对适合高级评估人数和分母在不同段落存在差异（64例/46.4%与53例/38.4%、11例/20.8%并存），上述按原文分别保留。

移植前检查与卫星门诊复核的时机：通过时间间隔分析，适合高级评估队列从首次转诊至卫星门诊复核中位131.5天（IQR 79.5–241.0）；12例（33.3%）在3个月内、10例（27.8%）3–6个月、10例（27.8%）6–12个月、4例（11.1%）>12个月复核，缺失6例（14.3%）。在36例进入高级评估者中，排除观察等待8例、评估进行中3例和缺失数据4例后，卫星门诊复核至高级评估中位80天（IQR 49.5–299.5；范围10–542）。11例在等待高级评估中死亡，卫星门诊复核至死亡中位108.5天（IQR 72.0–239.0）。观察等待队列中位329.5天（IQR 180.5–797.0），但6例中仅4例有数据。64例适合高级评估者中，53例有相关分析：30/53（56.6%）在卫星门诊前完成ECHO，23/53（43.4%）在其后完成；ECHO在门诊前中位89.5天（IQR 44.3–239.8），门诊后中位84天（IQR 43–213）。CT冠状动脉成像（CTCA）记录中4/20（20.0%）在卫星门诊前完成，16例（80%）在其后；6例（30%）在3个月内，5例（25%）在3–6个月和6–12个月，4例（20%）在>12个月；门诊前CTCA中位37天（IQR 24.5–102.5），门诊后中位220天（IQR 130–385）。原文指出45%的移植前检查，尤其冠状动脉造影，发生在卫星门诊复核后>6个月，可能促成转诊至高级评估的部分延迟。

与适合高级肺移植评估相关的因素：通过适合与不适合者的基线比较，适合高级LTx评估者更年轻（原文报告49岁 vs 62.8岁，p = 0.044）、BMI更低（26.5 vs 30.75 kg/m²，p = 0.044）、更常接受抗纤维化治疗（60.9% vs 41.2%，p = 0.013）；不适合者总体共病负担更高（1.4 vs 0.96，p = 0.074）和6MWT更低（170 vs 400，p = 0.072），但未达统计学显著。ILD诊断、FVC和DL_CO、6MWT中脱饱和及共病不是高级移植评估适合性的预测因素。研究得出，ILD患者适合高级LTx评估主要与年龄、BMI和抗纤维化药物治疗相关，而非ILD亚型或生理参数。

高级肺移植评估前死亡的预测因素：通过多变量二元logistic回归，年龄是完成高级LTx评估前死亡的唯一独立预测因素，每增加1岁死亡比值增加13.9%（调整OR = 1.139，95% CI 1.03–1.26，p = 0.011）。6MWD显示非显著保护趋势（每米OR = 0.995，95% CI 0.990–1.000，p = 0.075）；运动性脱饱和不显著（OR = 2.123，95% CI 0.430–10.481，p = 0.355）。以IPF为参照，CTD-ILD（OR = 0.93，95% CI 0.12–7.05，p = 0.94）、HP（OR = 8.15，95% CI 0.63–105.3，p = 0.10）、结节病（OR = 0.87，95% CI 0.15–5.01，p = 0.88）和其他ILD（OR = 0.99，95% CI 0.12–7.87，p = 0.99）均未显示与评估前死亡风险显著相关。研究得出，年龄而非ILD亚型、运动性脱饱和或功能能力，是完成高级LTx评估前死亡的关键预测因素。

讨论部分总结：原文称这是据研究人员所知首个评估英国NI地区ILD患者LTx适合性和结局的研究，主要发现提示可改善NI的LTx患者路径，包括建立标准化稳健的移植路径、开展早期转诊触发教育、形成快速心脏检查的国家协议。10年转诊期内11例在到达卫星门诊前死亡、中位仅59天，提示8%患者转诊时已处晚期，错过LTx考虑窗口；ISHLT建议在移植变得紧急前开始转诊，以便评估、优化共病和识别可改变危险因素。近半转诊者不适合高级LTx评估，高龄和共病是主要感知风险原因；不适合者年龄更高、BMI更高、抗纤维化治疗更少，而共病未成为预测因素。NI卫星门诊模型可有效分诊，减少近半数队列的高级评估成本和患者负担，是有限LTx资源的有效利用。转诊至卫星门诊约4个月，再至高级评估约3个月，异质性10天至近1年；适合高级评估者中相当比例在评估路径中死亡，原文报告11例（20.8%/摘要17.2%）在完成高级评估前死亡，转诊至死亡近5个月，提示疾病严重和快速进展；ECHO和冠状动脉造影等必要检查延迟可能加重路径延长。原文引述Deri et al.报告ILD晚期转诊与显著发病和死亡相关，符合转诊标准至移植评估中位间隔255天；本研究进一步显示43.8%患者在完成移植评估前死亡。冠状动脉影像延迟更明显，仅20%在门诊复核前完成，45.0%在卫星门诊复核后>6个月完成，需结合缺失数据解释；提示除及时转诊外，快速通道可加速ILD患者进入高级评估。年龄在LTx路径全程为关键决定因素；不适合者中位年龄62.8岁（IQR 55.98–65.2；范围20.6–70.0），适合者58.6岁（IQR 52.0–62.8；范围29.4–67.0）。年龄也是完成高级评估前死亡的唯一独立预测因素，提示年龄相关减员发生在正式列名前；但年龄本身不应禁止LTx，近期ISHLT指南不再设上限，推荐基于肺功能和衰弱个体化评估。全球≥60岁转诊LTx者从2000年约20%升至2012年>40%，美国>65岁候选者已占等待名单>30%；部分研究显示老年与年轻受者短期生存相近，但可能受选择偏倚影响。本研究BMI较高预测不适合LTx评估，符合国际数据；ISHLT指出BMI 35 kg/m²为相对且常为绝对禁忌。队列年龄、性别和ILD亚型分布与国家和国际注册数据一致；79%（85.9%）转诊时需补充氧，约五分之一（22例，18.5%）ECHO高概率肺动脉高压，符合注册和观察数据。约44%被列名，但列名者50%在活跃等待名单死亡，转诊至死亡近2年，高于NHSBT全诊断非紧急LTx名单1年死亡率14%、包括因恶化移除为21%的数据；ILD患者因快速不可预测的生理下降和桥接选择有限，等待名单死亡率更高。纤维化ILD在Newcastle占注册75%，高于Birmingham 48%和Harefield 64%，等待>1.5年可能加重移植前和移植后风险。适合性决定基于整体评估、移植临床需要、总体风险和治疗净获益，而非不当转诊。局限包括回顾性设计、未考虑疾病轨迹、衰弱/偏好/心理社会因素未系统评估、无正式评分工具、各信托实践差异、不适合原因记录有限、抗纤维化仅为二元变量、肺功能阈值比较困难、纸质转电子导致缺失、紧急和超紧急列名状态数据缺失及COVID-19影响；年龄按连续线性变量建模。

研究结论翻译：尽管存在局限，本研究发现完成移植评估前死亡是一个独立且临床重要的减员阶段，年龄具有主导影响。结合国家和国际注册数据，这支持移植获益存在狭窄且时间敏感的窗口。评估时间延长、紧急列名率高以及本队列和国家级层面确定的显著移植前死亡，提示需要更早识别合适候选者，并更简化地从转诊推进至列名。移植前检查尤其CTCA的显著延迟，提示有机会改善影像检查时间，这可能有助于降低晚期疾病患者的高等待名单死亡率。多变量数据模型中年龄与死亡的强关联说明，随着评估和等待时间延长，年龄相关生理脆弱性和共病累积会削弱移植机会。