氢吗啡酮单纯单次给药对比单次给药联合持续输注治疗难治性癌痛：一项前瞻性、多中心、随机非劣效性试验

《Supportive Care in Cancer》：Bolus-only versus bolus plus continuous infusion hydromorphone for refractory cancer pain: a prospective, multicenter, randomized noninferiority trial

　　

摘要 背景：难治性癌痛（refractory cancer pain，RCP）尽管经过基于指南的治疗，仍然难以管理。患者自控静脉镇痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）的应用日益增多，但最佳给药模式仍不明确。 方法：在这项前瞻性、多中心、随机、非劣效性试验中，研究人员于2018年12月1日至2022年8月31日期间纳入难治性癌痛患者，随机分配至单纯单次给药PCIA组（B组）或单次给药联合持续输注组（BC组）。采用数字评分量表（Numerical Rating Scale，NRS）评估疼痛强度。主要终点为PCIA启动后72 h的疼痛缓解率，定义为静息痛强度较基线降低≥50%的患者比例。采用组间差异的90%置信区间（confidence interval，CI）评估非劣效性，预设非劣效性界值为?10%。 结果：共有226例患者接受随机化分配，其中104例分配至B组，111例分配至BC组。与基线相比，两组从T1至T6的静息NRS评分和突破性癌痛（breakthrough cancer pain，BTcP）NRS评分均显著降低（均P<0.05）。72 h时，B组疼痛缓解率为89.4%，BC组为94.2%。组间差异的90% CI为?11.2%至1.1%，跨越了预设的非劣效性界值。因此，未能证明B组相对于BC组的非劣效性。两组PCIA相关不良事件的发生率相当。 结论：未能确立单纯单次给药PCIA相对于单次给药联合持续输注的非劣效性。尽管如此，两种PCIA给药模式在难治性癌痛患者中均提供了有效的镇痛作用，并表现出良好的安全性特征。 临床试验注册：中国临床试验注册中心，ChiCTR1800020014。注册日期：2018年11月19日，https://www.chictr.org.cn/showprojEN.html?proj=32731

难治性癌痛的PCIA给药模式优化：单纯单次给药与联合持续输注的非劣效性随机对照试验解读

一、研究背景与问题提出

疼痛是癌症患者最常见且负担最重的症状之一。流行病学研究显示，约80%的癌症患者在诊断或治疗过程中会出现疼痛，严重影响生活质量和功能状态。尽管遵循更新的NCCN成人癌痛指南推荐的个体化多模式镇痛策略，大多数癌症患者可以获得满意的疼痛控制，但仍有约10%–20%的患者持续存在镇痛不足或无法忍受的阿片类药物相关不良反应，这一状况被称为难治性癌痛（refractory cancer pain，RCP）。RCP的特征是尽管经过优化的常规药物治疗，仍存在持续的中重度疼痛，且常伴有突破性癌痛（breakthrough cancer pain，BTcP）、睡眠障碍、情绪困扰和功能衰退。

患者自控静脉镇痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）允许患者根据个体疼痛强度和时间的波动自行给予阿片类药物。与传统口服阿片类药物相比，PCIA具有更快的镇痛起效时间、更精确的剂量滴定和更高的患者满意度，已广泛应用于术后疼痛管理和癌痛控制。PCIA通常采用两种给药模式：单纯单次给药或单次给药联合持续背景输注。然而，关于这两种PCIA给药模式在RCP患者中的比较疗效和安全性的证据有限。虽然持续输注理论上可维持更稳定的血浆阿片类药物浓度，但临床前和临床研究表明，与间断给药相比，持续阿片类药物暴露可能促进耐受性的发展。此外，癌痛强度和 opioid 需求的昼夜节律变异可能使固定的持续输注对某些患者并非最优选择。迄今为止，很少有前瞻性随机研究系统比较不同PCIA给药模式在RCP管理中的应用。因此，研究人员设计了这项前瞻性、多中心、随机非劣效性试验，以评估单纯单次给药与单次给药联合持续输注氢吗啡酮PCIA在难治性癌痛患者中的镇痛疗效、阿片类药物消耗量、安全性和生活质量结局。

二、研究设计与主要技术方法

这是一项为期4天的前瞻性、多中心、随机、非劣效性临床试验，经浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会批准（批准号：2018-975）。研究在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR1800020014），首例患者于2018年11月19日入组。研究纳入年龄18–80岁、经病理学或细胞学确诊的恶性实体瘤且伴有难治性癌痛的成人患者。难治性疼痛定义为经标准治疗后疼痛控制不佳或出现不可耐受的不良反应。所有患者均接受标准化癌痛治疗1–2周，包括芬太尼透皮贴剂、羟考酮缓释片和辅助镇痛药。入组前需维持缓释阿片类药物稳定剂量至少7天。排除标准包括麻痹性肠梗阻、脑转移、阿片类药物禁忌证、无法控制的恶心呕吐、严重肝肾功能衰竭、对研究药物过敏以及入组前7天内使用PCA或氢吗啡酮。

患者按1:1比例随机分配至单纯单次给药PCIA组（B组）或单次给药联合持续输注PCIA组（BC组）。随机化采用计算机生成的随机数字表，由各中心不参与入组和结局评估的独立护士实施。分组方案密封于按顺序编号的不透明信封中，由主治医师在入组后揭盲。B组患者接受按需PCIA氢吗啡酮，初始单次给药剂量设定为前24小时等效镇痛阿片类药物总剂量的（10±5）%。BC组患者接受持续背景输注联合单次给药PCIA，持续输注速率按前24小时等效镇痛阿片类药物总剂量除以24计算，单次给药剂量设定为24小时等效剂量的（10±5）%。两组锁定间隔均为8分钟。采用11点数字评分量表（Numerical Rating Scale，NRS）评估疼痛强度，0代表无痛，10代表最剧烈的疼痛。PCIA泵参数在最初24小时内保持不变，之后每24小时根据预设的基于NRS评分的滴定规则进行调整。所有患者均接受NRS评分系统和PCA泵操作培训，并持续监测心电图、血压、脉搏和血氧饱和度。

主要终点为PCIA启动后72小时（T6）的疼痛缓解率，定义为静息痛NRS评分较基线降低≥50%的患者比例。次要终点包括静息NRS评分变化、BTcP NRS评分、每日BTcP发作频率、补救性单次给药使用次数、等效吗啡消耗增加量（equivalent morphine consumption increase，EMCI）、简明疼痛量表（Brief Pain Inventory，BPI）评分、埃德蒙顿症状评估系统（Edmonton Symptom Assessment System，ESAS）评分以及PCIA相关不良事件发生率。疼痛评估和临床数据在基线（T0）及PCIA启动后1小时（T1）、4小时（T2）、12小时（T3）、24小时（T4）、48小时（T5）和72小时（T6）采集。纵向重复测量结局采用混合效应重复测量模型（mixed model for repeated measures，MMRM）分析，使用限制性最大似然法进行参数估计，模型纳入治疗组、访视及治疗组与访视的交互作用作为固定效应，采用非结构化协方差矩阵处理患者内相关性。样本量计算基于文献报道的氢吗啡酮在癌痛中的平均镇痛有效率约90.85%，预设非劣效性界值为?10%，每组至少需要103例患者，考虑10%脱落率，计划共入组226例患者。

三、研究结果

1. 1.
   患者特征

2018年10月至2022年8月期间，共226例患者从七个中心入组并随机分配至B组（单纯单次给药，n=104）或BC组（单次给药联合持续输注，n=111）。72小时观察期内共有11例患者退出研究，其中B组9例、BC组2例，退出原因包括肿瘤相关并发症和全身性感染。两组基线人口统计学和临床特征相当，包括年龄、性别分布、体重指数、肿瘤类型和基线阿片类药物消耗量。然而，两组基线BTcP NRS评分存在显著差异（P=0.006）。

1. 2.
   主要终点：疼痛缓解率

72小时（T6）时，B组疼痛缓解率（定义为静息NRS评分较基线降低≥50%）为89.4%（93/104），BC组为94.6%（105/111）。组间差异（B组减BC组）的90%置信区间为?11.2%至1.1%。由于置信区间下限（?11.2%）跨越了预设的非劣效性界值（?10%），因此未能证明单纯单次给药方案相对于单次给药联合持续输注方案的非劣效性。鉴于两组间BTcP-NRS存在显著基线不平衡，研究人员对主要终点进行了基线BTcP校正的敏感性分析。校正后，两组疼痛缓解率差异为2.28个百分点（90% CI，?9.34至13.90个百分点；P=0.747），校正后90% CI下限（?9.34%）高于预设的非劣效性界值（?10%），为校正基线不平衡后单纯单次给药方案的非劣效性提供了支持性证据。

1. 3.
   疼痛强度和突破性疼痛结局

两组静息NRS评分随时间显著下降。与基线相比，B组和BC组从T1至T6均观察到显著降低（均P<0.0001）。各时间点组间差异均无统计学意义（均P≥0.176）。BTcP NRS评分在两组中均随时间下降。B组在T1时降低未达到统计学显著性（P=0.0876），但从T2起显著降低（均P<0.0001）；BC组在所有基线后评估点均显示显著降低（均P<0.0001）。经基线BTcP NRS校正和MMRM分析后，各基线后时间点组间差异均无统计学意义（均P≥0.240）。在MMRM分析中，B组每日BTcP发作频率从基线至T4显著降低，但T6时高于基线（P=0.009）；BC组从基线至T5显著降低，T6时无显著降低（P=0.103）。T6时，B组每日BTcP发作频率估计值显著高于BC组（组间差异为1.72次/天；P=0.029）。

1. 4.
   阿片类药物消耗量

MMRM分析显示，两组EMCI在T4-T6较基线均显著增加（均P<0.05）。各时间点组间差异均无统计学意义（P分别为0.202、0.712和0.891），表明在校正重复测量和基线值后，两组EMCI变化模式总体相当。

1. 5.
   生活质量和症状负担

两组在PCIA启动后BPI评分均逐步改善。与基线相比，72小时时在一般活动、情绪、行走能力、人际关系、生活乐趣和睡眠等领域的改善均具有统计学意义（均P<0.005）。T6时两组BPI总分及各分量表评分组间差异均无统计学意义。ESAS总分在两组中从基线至72小时均显著下降（P<0.001）。尽管基线焦虑评分存在组间差异，但基线和72小时时ESAS总分组间差异均无统计学意义。

1. 6.
   安全性

两组阿片类药物相关不良事件发生率相当。报告的不良事件包括恶心、呕吐、便秘、嗜睡、口干和瘙痒。研究期间未观察到意外或严重不良事件，未发生阿片类药物滥用、自杀企图、导管相关并发症或泵故障。两组不良事件发生频率和严重程度差异均无统计学意义。

四、讨论与结论

这项前瞻性、多中心、随机非劣效性试验评估了两种氢吗啡酮PCIA给药模式在难治性癌痛患者中的应用。对于主要终点，未能证明单纯单次给药策略相对于联合输注策略的非劣效性，因此不能得出两种镇痛方案等效的结论。然而，单纯单次给药组内观察到疼痛相关结局的显著临床改善，支持其在适当临床场景下的潜在应用价值。值得注意的是，本研究采用的镇痛方案是在标准化常规治疗基础上的附加治疗，所有入组患者在干预启动前已接受至少7天稳定的常规镇痛管理，研究治疗是在现有稳定镇痛方案基础上增加的，而非替代基线阿片类药物。

两种策略均产生快速且具有临床意义的镇痛效果，PCIA启动后1小时即观察到静息痛和BTcP强度显著降低，并持续至72小时，证实了PCIA作为RCP患者有效补救和滴定方式的效用。两组总体疼痛缓解率（89.4% vs. 94.6%）与既往晚期癌痛肠外阿片类药物滴定的报道一致。主要终点分析显示，单纯单次给药策略的非劣效性未正式确立，90%置信区间下限（?11.2%）跨越了预设界值（?10%）。但点估计值和置信区间上限提示两组间绝对差异较小，表明虽然单纯单次给药PCIA可能接近联合输注策略的疗效，但不能排除背景输注带来的小幅但可能具有临床意义的获益，尤其是在基线症状负担较高的患者中。

从次要结局中可以得出更细致的解读。尽管两组平均疼痛强度轨迹相当，但接受单纯单次给药PCIA的患者在72小时研究期间经历了显著更高的BTcP发作累积频率。这一发现可能提示背景输注在某些患者中提供了更稳定的镇痛覆盖，从而减少了短暂疼痛加剧的发生。同时，持续阿片类药物暴露的药理学效应需要仔细考量。临床前和临床数据表明，持续阿片受体激活可能加速耐受性发展，可能随时间推移需要剂量递增。本研究中，联合输注组在最初24小时内较高的EMCI反映了持续基础输注带来的更大早期阿片类药物累积。值得注意的是，两组24小时突破性疼痛发作相当，提示这种增加的早期阿片类药物消耗并非由更高的疼痛补救需求驱动。尽管72小时内总阿片类药物消耗量无显著差异，但早期剂量差异可能提示持续输注条件下更明显的剂量累积，这种现象是否转化为长期耐受或痛觉过敏需要超出本试验短期观察窗口的进一步验证。

在生活质量改善方面，两种PCIA策略不仅有效缓解了疼痛强度，还促进了患者睡眠障碍、情绪困扰和日常功能受损的改善。从安全性角度看，两种给药方案均表现出良好的耐受性。尽管持续输注组患者经历了更高的早期阿片类药物暴露，但未观察到严重不良事件或阿片类药物相关并发症发生率的增加。本试验中未发生导管相关并发症或设备故障，支持PCIA方案在现有研究条件下的技术安全性。

本研究存在若干局限性。首先，研究持续时间限于72小时，无法评估阿片类药物耐受性、内分泌效应或生活质量的持续变化等长期结局指标。其次，尽管基线特征总体平衡，但基线BTcP强度的差异可能影响后续疼痛动态和补救性镇痛药的使用。第三，开放标签设计可能引入操作和报告偏倚，尽管客观终点指标如阿片类药物消耗量在一定程度上减轻了这一问题。最后，固定剂量调整算法虽然有利于标准化操作，但可能无法完全反映个体化临床实践中固有的灵活调整需求。

结论：尽管未能确立单纯单次给药PCIA相对于单次给药联合持续输注的非劣效性，但两种PCIA给药模式在难治性癌痛患者中均提供了有效的镇痛作用，并表现出良好的安全性特征。数据表明，虽然单纯PCIA单次给药可在大多数RCP患者中实现有效镇痛，但联合持续输注与较少的BTcP发作相关。这些发现支持以患者为中心的PCIA模式选择策略，应根据疼痛变异性、BTcP频率和对阿片类药物剂量递增的耐受性来指导选择。未来研究应延长随访时间、开展药代动力学分析，并采用更高时间分辨率的患者报告结局，同时基于疼痛表型、昼夜节律变异和心理共病进行分层分析，以进一步优化治疗选择和改善这一高难度患者群体的治疗结局。