全蛋白组孟德尔随机化研究鉴定缺血性卒中的治疗靶点

《Translational Stroke Research》：Proteome-Wide Mendelian Randomization Identifies Therapeutic Targets for Ischemic Stroke

　　**摘要****背景：** 缺血性卒中尽管经过急性再血管化和二级预防，仍存在相当大的残余风险，且小血管病（SVD）缺乏特异性预防疗法。利用顺式作用蛋白数量性状位点（pQTL）的孟德尔随机化（MR）方法可识别出终生调节可改变卒中风险的循环蛋白。**方法：** 我们筛选了来自INTERVAL研究的589个条件独立的顺式pQTL，针对四个GIGASTROKE结局进行检验：任何缺血性卒中（AIS）、大动脉粥样硬化（LAA）、心源性卒中（CES）和小血管病（SVD）。Wald比值估计在每个结局内通过Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）进行校正，并以汇总的跨结局校正作为敏感性分析。FDR显著性关联进行了共定位分析（近似贝叶斯因子；H4 > 0.80）、在独立的deCODE pQTL队列中重复验证、在人类脑血管单细胞图谱（65,479个细胞核）中进行的细胞类型表达验证，以及表型组全范围安全性筛查。**结果：** 10个蛋白-结局关联达到FDR < 0.05；其中9个在deCODE中成功重复，8个在H4 > 0.80处实现共定位，另有两对（ABO-LAA、细胞周期蛋白H-CES）在提示性范围内（H4 0.70–0.80）。对于SVD，较高水平的SPATA20增加风险（OR 1.47，95% CI 1.24–1.73，p = 5.3 × 10??），而较高水平的KDELC2降低风险（OR 0.82，95% CI 0.74–0.91，p = 2.2 × 10??）。细胞周期蛋白H对CES的保护性信号通过了按结局划分的FDR校正（q = 0.046），但未通过汇总校正（q = 0.059），因此作为初步结果报告。ABO、MMP-12和SWAP70证实了先前的报告；SCARA5未通过共定位和重复验证，因此被排除。共定位分析证实了MMP-12的主要疾病关联（特应性皮炎，两个队列）和SWAP70（类风湿关节炎）为在靶效应；另有两例疾病关联（过敏性哮喘、ER阴性乳腺癌）未达到共定位阈值，仍属于假设生成阶段。**结论：** 全蛋白组孟德尔随机化优先筛选出两个与SVD相关的蛋白：SPATA20（增加风险；现已跨筛选独立确认）和KDELC2（保护性；新报道）。两者均需在正交蛋白组学平台上进行重复验证，并在治疗开发前进行功能验证。