《Journal of the Egyptian National Cancer Institute》：Outcomes of non-metastatic HER-2 positive breast cancer before and after the introduction of anti-HER-2 therapy: a retrospective study from a tertiary Egyptian center
编辑推荐：
专业摘要翻译：
背景：HER-2阳性乳腺癌占所有病例的15%–20%，具有侵袭性生物学行为及不良预后。抗HER-2治疗，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，已显著改善西方人群的预后；然而，埃及患者的真实世界数据仍然有限。本研究评估了在抗HER-2治疗引入前后接受治疗的
专业摘要翻译：
背景：HER-2阳性乳腺癌占所有病例的15%–20%，具有侵袭性生物学行为及不良预后。抗HER-2治疗，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，已显著改善西方人群的预后；然而，埃及患者的真实世界数据仍然有限。本研究评估了在抗HER-2治疗引入前后接受治疗的非转移性HER-2阳性埃及乳腺癌患者的病理学缓解、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。
方法：研究人员回顾性分析了200例接受治疗的非转移性HER-2阳性乳腺癌女性患者，按治疗时代分为两组：抗HER-2治疗引入前（2014–2016年，n=100）和引入后（2020–2022年，n=100）。后一时代的患者在新辅助或辅助治疗中接受曲妥珠单抗单药或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗。研究结局包括病理学完全缓解（pCR）、DFS和OS。生存结局采用Kaplan–Meier分析评估，并使用log-rank检验进行比较。对DFS和OS进行了单变量和多变量Cox比例风险回归分析。
结果：抗HER-2治疗与接受新辅助治疗患者更高的pCR率相关（40.0% vs. 10.3%，p<0.001），并与更有利的术后肿瘤和淋巴结分期相关。非抗HER-2组的中位随访时间为51.2个月，抗HER-2组为40.0个月。随访期间，非抗HER-2组60%的患者出现疾病复发，而抗HER-2组为17%（p<0.001）；抗HER-2组总死亡率为13%，非抗HER-2组为59%（p<0.001）。多变量Cox回归分析显示，抗HER-2治疗与改善的DFS（HR 0.274，95% CI 0.108–0.697；P=0.007）和OS（HR 0.260，95% CI 0.093–0.728；P=0.010）相关。
结论：在这项针对非转移性HER-2阳性埃及乳腺癌患者的回顾性研究中，在可获得抗HER-2治疗的后一时代接受治疗的患者，其病理学缓解率更高，DFS和OS均有所改善。然而，鉴于历史队列设计以及两个时代之间基线特征和治疗策略的差异，这些发现不能确立抗HER-2治疗的独立因果效应。需要更大规模的多中心研究，以进一步评估结局并解决埃及背景下与治疗时代和选择相关的混杂因素。
论文解读文章：
一、研究背景与目的
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一，2020年全球新发病例约230万例，死亡超过68万例。在埃及，乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤，约占所有女性癌症的40%，且由于筛查参与率低和公众认知不足，许多患者在诊断时已处于晚期。HER-2阳性乳腺癌占所有乳腺癌的15%–20%，其特点是肿瘤生物学行为侵袭性强、细胞增殖活跃，历史上临床结局较其他乳腺癌亚型更差。抗HER-2治疗，特别是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的引入，已显著改善了患者的预后。曲妥珠单抗是首个被证实可显著改善早期和转移性HER-2阳性乳腺癌生存结局的靶向药物，而后续临床试验进一步证实了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双重HER-2阻断可带来额外获益。里程碑式的随机临床试验，包括HERA试验、NSABP B-31和NCCTG N9831研究，均证实抗HER-2治疗联合化疗可显著改善生存结局。然而，尽管取得了这些进展，埃及HER-2阳性乳腺癌患者治疗结局的真实世界数据仍然相对有限。因此，本研究旨在评估在抗HER-2治疗引入前后接受治疗的非转移性HER-2阳性乳腺癌患者的病理学完全缓解（pCR）、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。
二、研究设计与方法
这是一项在埃及某三级医疗中心开展的回顾性研究，共纳入200例非转移性HER-2阳性乳腺癌女性患者。患者按治疗时代分为两组：抗HER-2治疗引入前时代（2014–2016年，n=100）和引入后时代（2020–2022年，n=100）。纳入标准包括：女性患者年龄≥18岁；经病理学确诊的非转移性HER-2阳性乳腺癌；HER-2阳性通过免疫组织化学（IHC 3+）或IHC 2+伴银原位杂交（SISH）阳性确认；接受过新辅助治疗前后或直接手术。临床和病理数据从医疗记录中获取，包括年龄、绝经状态、家族史、合并症、ECOG体能状态、肿瘤分期、淋巴结状态、组织学亚型、肿瘤分级、激素受体状态（ER和PR）、Ki-67增殖指数、淋巴血管浸润、神经周围浸润、手术类型、化疗方案及时机、术后放疗和抗HER-2治疗。主要结局为pCR、DFS和OS。DFS定义为从手术日期到首次记录到疾病复发的日期；OS定义为从诊断日期到死亡日期或末次随访日期。统计分析使用SPSS软件版本26进行。生存结局采用Kaplan–Meier生存分析评估，组间比较使用log-rank检验。对DFS和OS进行单变量和多变量Cox比例风险回归分析，多变量模型纳入了人口统计学特征、基线疾病特征、肿瘤特征和治疗相关变量。
三、研究结果
- 1.
患者基线特征
非抗HER-2组平均年龄为50.79±11.05岁，抗HER-2组为48.12±10.85岁（p=0.086）。绝经状态、婚姻状况和家族史在两组间相似。非抗HER-2组心脏病更为常见（11% vs. 1%，p=0.003），而抗HER-2组ECOG体能状态0级更为常见（25% vs. 13%，p=0.009）。
- 2.
疾病特征
临床T分期（p=0.575）、总体临床分期（p=0.100）和肿瘤分级（p=0.351）在两组间具有可比性。但临床淋巴结受累在两组间存在显著差异（p=0.016），抗HER-2组N3期疾病比例更高（11% vs. 1%）。浸润性导管癌在两组中均占主导地位（分别为95%和98%）。抗HER-2组ER阳性率为63%，非抗HER-2组为55%；PR阳性率分别为61%和55%。HER-2评估在两组间存在显著差异，非抗HER-2组IHC 2+/SISH+病例更为常见（17% vs. 3%，p=0.001）。高Ki-67表达（≥20%）在抗HER-2组更为常见（84.6% vs. 61%，p=0.003）。淋巴血管浸润和神经周围浸润在两组间无显著差异。
- 3.
治疗特征
新辅助治疗后手术在抗HER-2组更为常见（60% vs. 31%），而直接手术在非抗HER-2组更为常见（69% vs. 40%，p<0.001）。保乳手术在抗HER-2组更为常见（33% vs. 18%），而改良根治性乳房切除术在非抗HER-2组更为常见（82% vs. 67%，p=0.015）。抗HER-2组所有患者均接受蒽环类和紫杉类为基础的化疗。化疗时机在两组间也存在显著差异，抗HER-2组60%的患者接受新辅助化疗，而非抗HER-2组为29.6%。术后放疗在抗HER-2组更为常见（93% vs. 75%，p=0.001）。抗HER-2组中，75%的患者接受曲妥珠单抗单药治疗，25%接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗。抗HER-2治疗在新辅助设置中给予25%的患者，在辅助设置中给予75%的患者。
- 4.
病理学缓解
在接受新辅助治疗的89例患者中，抗HER-2组的pCR率显著高于非抗HER-2组（40.0% vs. 10.3%，p<0.001）。肿瘤和淋巴结降期在抗HER-2组中也更为常见（p<0.001），且该组更高比例的患者在手术时达到更早的病理分期。
- 5.
生存结局
非抗HER-2组中位随访时间为51.2个月，抗HER-2组为40.0个月。随访期间，非抗HER-2组60%的患者出现疾病复发，而抗HER-2组为17%（p<0.001）。Kaplan–Meier分析显示，接受抗HER-2治疗的患者DFS更长，中位DFS为54.0个月，而非抗HER-2组为42.9个月（p<0.001）。总生存期在抗HER-2组也显著更优，总死亡率为13%，而非抗HER-2组为59%（p<0.001）。
- 6.
Cox回归分析
在DFS的多变量分析中，PR阳性状态和抗HER-2治疗与更长的DFS显著相关，而病理学缓解缺失与更高的复发或死亡风险相关。抗HER-2治疗与更低的复发或死亡风险相关（HR 0.274，95% CI 0.108–0.697；P=0.007）。在OS的多变量分析中，PR阳性状态和抗HER-2治疗与更长的OS显著相关，抗HER-2治疗与更低的死亡风险相关（HR 0.260，95% CI 0.093–0.728；P=0.010）。
- 7.
亚组生存分析
在ER阴性患者中，抗HER-2治疗与更长的DFS（p<0.001）和OS（p<0.001）相关。在ER阳性患者中，该关联未达到统计学显著性。在II级和III级肿瘤患者中，抗HER-2治疗与更长的DFS和OS相关。在高Ki-67表达（≥20%）患者中，抗HER-2治疗与更长的DFS相关（p=0.004），而OS的关联处于临界统计学显著性（p=0.050）。低Ki-67表达患者中未观察到显著差异。
四、讨论与结论
本研究发现，在可获得抗HER-2治疗的后一时代接受治疗的患者，其病理学缓解率更高，DFS和OS更长，复发率和死亡率显著降低。这些发现与HERA试验和NSABP B-31/N9831研究等主要随机试验的结果一致，这些试验证实了在标准化疗基础上加用曲妥珠单抗可显著降低HER-2阳性乳腺癌的复发风险并改善生存。然而，由于本研究的回顾性设计比较了两个不同治疗时代，且两组间存在基线特征和治疗策略的差异，这些发现应被解释为关联而非抗HER-2治疗独立因果效应的证据。抗HER-2组新辅助全身治疗使用率更高，反映了两个治疗时代之间治疗策略的差异，可能对观察到的病理学缓解和生存结局差异有所贡献，因此是比较两组时的潜在混杂因素。pCR率的显著提高与既往新辅助试验报告的更高缓解率一致，但pCR分析仅限于接受新辅助治疗的亚组。亚组分析提示抗HER-2治疗与生存改善的关联在多个临床病理亚组中均观察到，但ER阳性患者中的关联未达到统计学显著性，这些发现属于探索性分析。研究局限性包括回顾性设计引入的选择偏倚和残余混杂、两个治疗时代治疗策略的差异、随访时间差异、pCR分析仅限于新辅助治疗亚组，以及单中心设计可能限制结果的普适性。
结论：在这项针对非转移性HER-2阳性埃及乳腺癌患者的回顾性研究中，在可获得抗HER-2治疗的后一时代接受治疗的患者，其病理学缓解率更高，DFS和OS均有所改善。然而，鉴于历史队列设计以及两个时代之间基线特征和治疗策略的差异，这些发现不能确立抗HER-2治疗的独立因果效应。需要更大规模的多中心研究，以进一步评估结局并解决埃及背景下与治疗时代和选择相关的混杂因素。
