《Discover Public Health》：A retrospective study of antibiotic regimens and hospital length of stay among children with typhoid fever in Pakistan
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背景：伤寒仍是中低收入国家，尤其是巴基斯坦的主要医疗卫生问题；当地广泛耐药（extensively drug-resistant, XDR）菌株显著涌现。儿科人群高度易感，但关于常用抗生素方案与住院结局相关性的证据仍然有限。本研究旨在描述抗菌药物耐药模式，并评
背景：伤寒仍是中低收入国家，尤其是巴基斯坦的主要医疗卫生问题；当地广泛耐药（extensively drug-resistant, XDR）菌株显著涌现。儿科人群高度易感，但关于常用抗生素方案与住院结局相关性的证据仍然有限。本研究旨在描述抗菌药物耐药模式，并评估单药治疗与双药联合治疗与住院时长（length of stay, LoS）之间的关联。
方法：这项回顾性分析审查了2019年1月至2022年5月在巴基斯坦卡拉奇Indus医院与健康网络（Indus Hospital and Health Network, IHHN）收治的培养确诊的儿童伤寒患者（年龄<17岁）的病历。研究分析了样本特征、临床表现、抗生素耐药模式和治疗方案。研究人员使用卡方检验、Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis检验和多变量对数线性回归检验，显著性水平设为p≤0.05。
结果：在纳入的319例患者中，84.6%为XDR伤寒沙门菌（Salmonella Typhi），对一线抗生素高度耐药，对环丙沙星100%耐药，而亚胺培南、美罗培南和阿奇霉素保持100%敏感。双药联合治疗在XDR病例中更常见，通常由治疗医生为临床重症或耐药病例选用，且与单药治疗相比，联合治疗与显著更长的LoS相关[7天（IQR 5–9）对5天（IQR 4–7），p<0.001]。在校正菌株类型、年龄、性别、居住地和症状负担后，该关联仍然存在（调整几何均值比1.28，95% CI 1.12–1.46，p<0.001），但仍不能完全排除未测量的疾病严重程度造成的残余混杂。
结论：XDR伤寒在卡拉奇儿科患者中仍然高度流行，对一线抗生素存在显著耐药。双药联合治疗通常被临床医生用于被认为是重症或耐药的患者，并且在校正菌株、人口学和症状负担变量后仍与较长住院时间独立相关，表明该关联并未被本数据集中的混杂因素完全解释。由于疾病并发症和严重程度数据未系统记录，不能排除残余混杂，该结果应解读为关联而非因果治疗效应。这些发现强调需要加强抗菌药物管理和纳入标准化严重程度指标的前瞻性研究。
伤寒（typhoid fever）仍是中低收入国家（low- and middle-income countries, LMICs）的重大公共卫生问题，巴基斯坦因广泛耐药（extensively drug-resistant, XDR）伤寒沙门菌（Salmonella Typhi）的持续暴发而尤为突出。儿童是高度易感人群，但不同抗生素方案与住院时长（length of stay, LoS）之间关系的高质量证据仍有限。为填补这一空白，研究人员利用巴基斯坦卡拉奇Indus医院与健康网络（Indus Hospital and Health Network, IHHN）的电子病历系统，开展了一项回顾性观察研究，纳入2019年1月至2022年5月住院的319例血培养确诊儿童伤寒患者（年龄<17岁）。研究结果显示，84.6%的病例为XDR菌株，对环丙沙星100%耐药，而亚胺培南、美罗培南和阿奇霉素仍100%敏感；接受双药联合治疗的患者住院时间显著长于单药治疗患者。多变量log-linear回归在校正菌株型、年龄、性别、居住地和症状负担后，双药联合治疗仍与较长LoS独立相关（调整几何均值比1.28，95% CI 1.12–1.46，p<0.001），提示该关联不能完全由现有混杂因素解释；但因疾病严重程度数据未系统记录，残余混杂无法排除。该研究强调，在XDR高流行背景下，亟需加强抗菌药物管理、快速诊断和公共卫生干预。
研究人员开展的研究得出以下结论：XDR伤寒在巴基斯坦儿科住院患者中高度流行，一线抗生素基本失效；碳青霉烯类和阿奇霉素作为储备药物仍有效，但应审慎使用；双药联合治疗更长住院时间的关联不等同于因果效应，临床选药更多反映疾病严重程度和治疗医生的判断。该研究的意义在于提供了真实世界的耐药监测和用药—结局证据，为资源有限地区优化儿童伤寒治疗策略和抗菌药物管理提供了依据。
研究人员为开展研究使用的主要技术方法包括：采用回顾性队列设计，数据来源于IHHN电子病历系统，连续抽取2019年1月至2022年5月住院的<17岁培养确诊伤寒患者，排除疑似病例、副伤寒、入院合并感染、血培养阴性及关键暴露/结局数据缺失者（最终n=319）。血培养使用BD BACTEC FX200和bioMérieux BACT/ALERT系统；抗菌药物敏感性试验采用Kirby-Bauer纸片扩散法、肉汤微量稀释法和bioMérieux VITEK 2 Compact（N417 panel），解释标准遵循相应年份CLSI M100指南（2019–2022版），并以大肠埃希菌ATCC 25922进行质控。统计方法包括卡方检验、Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis检验和多变量log-linear回归；以HC3稳健标准误计算调整几何均值比；敏感性分析额外调整四项实验室指标（n=181）。
研究结果如下：
3.1 患者社会人口学特征：共纳入319例儿童伤寒患者，男性略多（173例，54.2%）；2岁至<12岁占74.9%；97.2%来自城市。菌株型别以XDR为主（270例，84.6%），完全敏感株27例（8.5%），多重耐药（multidrug-resistant, MDR）株22例（6.9%）。
3.2 伤寒沙门菌抗菌药物敏感性模式：头孢曲松、氨苄西林、头孢克肟、复方磺胺甲噁唑和氯霉素的耐药率约为84%–91.5%；环丙沙星耐药率达100%。亚胺培南、美罗培南和阿奇霉素均保持100%敏感，厄他培南为99.7%敏感。头孢曲松与头孢克肟观察到近乎相同的耐药率，但研究者指出，将头孢曲松敏感性作为头孢克肟疗效替代指标尚缺乏正式临床验证，应视为假设生成性观察。
3.3 人口学及临床特征与住院时长的关联：性别、年龄组和居住地与LoS无显著统计学差异；但菌株型别和抗生素方案类型与LoS显著相关。XDR菌株感染者的中位住院时间为6天（IQR 4–8），长于完全敏感株和MDR株的4天（IQR 3–5）（p<0.001）；接受双药联合治疗者的中位住院时间为7天（IQR 5–9），长于单药治疗者的5天（IQR 4–7）（p<0.001）。
3.4 人口学及临床特征与抗生素方案类型的关联：单药治疗与联合治疗在性别、年龄组、体重和居住地分布上无显著差异。菌株型别与治疗方案显著相关：完全敏感株更多接受单药治疗（10.0%对3.8%），所有MDR病例均接受单药治疗；XDR菌株则更多接受联合治疗（96.2%对80.9%，p=0.003）。
3.5 抗生素方案与住院时长的关联：头孢曲松单药治疗的中位住院时间最短（4天，IQR 3–5）；最常用的美罗培南单药治疗（60.8%）中位住院时间为5天（IQR 4–7）；阿奇霉素联合美罗培南的中位住院时间最长（7天，IQR 5–10）。这反映不同方案被用于不同严重程度和耐药背景的病例。
3.6 住院时长相关因素的多变量分析：在校正菌株型、年龄、性别、居住地及入院症状负担后，双药联合治疗仍与较长LoS独立相关，调整几何均值比为1.28（95% CI 1.12–1.46，p<0.001），即联合治疗组LoS平均延长28%。XDR菌株（相对于完全敏感株）也独立预测较长LoS（调整比1.26，95% CI 1.07–1.49，p=0.006）。在额外调整血小板计数、中性粒细胞百分比、丙氨酸氨基转移酶和肌酐的敏感性模型（n=181）中，联合治疗的关联未发生实质改变（调整比1.28，95% CI 1.08–1.51，p=0.005）。
讨论部分总结：该结果与巴基斯坦及南亚地区XDR伤寒流行的报道一致；环丙沙星100%耐药提示该药在此环境中已不宜继续使用。碳青霉烯类和阿奇霉素虽保持高度敏感，但因可及性和费用问题在低资源场景中受限。双药联合治疗更多是临床医生针对重症或耐药病例的经验性选择，而非基于循证优势；残余混杂不能排除，尤其缺乏系统性记录的并发症和疾病严重程度数据。研究局限性包括单中心回顾性设计、缺少出院后结局、抗生素方案非随机分配、实验室协变量缺失率较高且采用完整病例分析。公共卫生层面，研究强调抗菌药物管理、WHO AWaRe分类框架、巴基斯坦抗微生物药物耐药国家行动计划、感染控制、水与环境卫生（WASH）改善以及伤寒结合疫苗推广的重要性。
结论：该研究凸显了在资源有限环境中管理儿童伤寒的关键挑战，特别是广泛耐药（XDR）伤寒沙门菌占319例中的84.6%，对一线抗生素近乎完全耐药。碳青霉烯类药物和阿奇霉素在本队列中保持100%敏感性；鉴于其储备药物地位，这些结果支持对其继续但审慎用于XDR伤寒，而非常规一线使用，以免加速耐药。双药联合治疗在校正菌株类型、人口学因素和症状负担后仍与较长住院时间独立相关，提示该关联不能完全由数据集可获得的混杂因素解释；但由于疾病并发症数据未系统性记录，不能排除残余混杂，该结果应解读为关联而非因果或有害治疗效应。此外，该研究强调需加强公共卫生措施，包括抗菌药物管理、疫苗接种运动和改善环境卫生，以遏制巴基斯坦等流行地区XDR伤寒的传播。
