阿加曲班联合抗血小板治疗急性缺血性脑卒中的疗效与安全性：一项更新的系统评价与Meta分析

《European Journal of Clinical Pharmacology》：Efficacy and Safety of Argatroban as an Adjunct to Antiplatelet Therapy in Ischemic Stroke: An Updated Systematic Review and Meta-analysis

　　

摘要 引言：急性缺血性脑卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）是一种危及生命的疾病。阿加曲班可限制血栓进展并改善AIS的功能结局。本研究评估了阿加曲班联合抗血小板治疗相较于对照组的疗效与安全性。 方法：研究人员检索了PubMed和Scopus数据库。主要结局为改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）0–2分及复合出血事件；次要结局包括mRS（0–1）分、早期神经功能恶化（Early Neurological Deterioration，END）、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分变化、死亡率、颅内及器官出血。采用随机效应模型，二分类结局以风险比（Risk Ratio，RR）报告，连续结局以均数差（Mean Difference，MD）报告，均以95%置信区间（Confidence Interval，CI）及p值0.05为检验水准。 结果：共纳入17项研究，阿加曲班组与对照组患者总数分别为51,703例和18,759例。主要结局mRS（0–2）及复合出血在阿加曲班组与对照组间均无显著差异（RR：1.03，CI：0.97–1.10，p = 0.26；RR：1.10，CI：0.98–1.23，p = 0.11）。然而，阿加曲班显著降低了END（RR：0.48，CI：0.30–0.75，p < 0.05），并在mRS（0–1）方面显示出获益（RR：1.22，CI：1.01–1.48，p = 0.03）。两组间NIHSS评分变化、死亡率、卒中复发、颅内及器官出血的发生率相当。按干预组和对照组中抗血小板药物进行的亚组分析证实，阿加曲班与双联抗血小板治疗（Dual Antiplatelet Therapy，DAPT）联合时效果最为显著。虽然总体合并分析未显示出血风险增加，但仅限于随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）的亚组分析显示，阿加曲班组复合出血及颅内出血显著增加。GRADE评估显示，RCT来源证据的确定性在各结局中从极低到高不等。 结论：与单独抗血小板治疗相比，阿加曲班作为抗血小板治疗的辅助用药并未显著改善总体功能结局（mRS 0–2）或减少复合出血。然而，阿加曲班似乎是安全的，并可能显著降低END。

引言

急性缺血性脑卒中（AIS）是一种危及生命的疾病，当脑部血流被阻断时发生，导致脑组织缺血，需及时治疗，否则将造成永久性神经功能损害。早期神经功能恶化（END）是AIS发病后48至72小时内常见的严重并发症，其定义为NIHSS评分增加≥2分，发生率在AIS病例中为5%至40%，与更差的神经功能结局、住院时间延长及长期残疾增加相关。因此，预防END已成为AIS管理中的关键治疗目标。

对于非心源性栓塞性轻型卒中或大动脉粥样硬化患者，双联抗血小板治疗（DAPT），通常为阿司匹林联合氯吡格雷，是二级预防的基石。大型随机对照试验已证明，在24小时内启动DAPT可显著降低21天内卒中复发风险。然而，长期使用DAPT会增加消化道及颅内出血风险。阿加曲班是一种合成的抗凝药物，通过直接抑制凝血酶发挥作用，有效阻断血管收缩、血小板聚集和血栓形成等关键过程，从而改善微血管血流。鉴于其半衰期短且作用可逆，阿加曲班被认为适用于需要精确凝血控制的急性期。早期试点及观察性研究提示，阿加曲班联合抗血小板治疗可能降低END风险并改善功能结局，且不显著增加出血风险。既往系统评价与Meta分析已得出结论，与单独抗血小板治疗相比，阿加曲班联合抗血小板治疗可改善功能结局并减少END。随着新研究的出现，本系统评价与Meta分析旨在提供阿加曲班联合抗血小板治疗在AIS中疗效与安全性的最新证据汇总。

方法

本更新版系统评价与Meta分析依据PRISMA指南进行，并已在PROSPERO注册（PROSPERO ID：CRD420251117369）。此外，使用AMSTAR-2工具对系统评价进行了严格评价。

数据来源与检索策略

研究人员系统检索了Medline（PubMed）、Scopus及Google Scholar数据库，检索时间从建库至2025年6月16日，无语言限制。结合医学主题词（MeSH）和自由文本词进行检索。

纳入标准与研究筛选

纳入标准包括比较阿加曲班联合抗血小板治疗与单独抗血小板治疗在AIS患者中疗效的随机对照试验（RCT）和非随机研究（NRS）。所有文献导出至Rayyan AI进行去重，由两名评审人员独立筛选，分歧由第三名评审人员裁决。

数据提取

提取的数据包括研究设计、作者、发表年份、样本量、患者特征、干预细节、对照组及报告结局。主要疗效结局为mRS（0–2），主要安全结局为复合出血。次要结局包括mRS（0–1）、END、NIHSS评分变化、死亡率、颅内及器官出血和卒中复发。END主要定义为住院7天内NIHSS评分增加≥2分。

偏倚风险评估

RCT采用RoB 2工具评估偏倚风险，非随机研究采用ROBINS-I工具评估。

数据合成与统计分析

采用R（4.5.0版本）软件的meta包（8.0.2版本）进行数据分析。使用随机效应模型合并效应量。二分类结局采用Mantel-Haenszel方法，连续结局采用逆方差法。研究间方差（τ2）采用限制性最大似然法（REML）估计。效应量以RR及95% CI报告二分类结局，以MD报告连续神经结局（NIHSS评分自基线至随访评估的变化）。当研究直接报告NIHSS评分变化均值及标准差（SD）时优先使用这些值；若未提供变化值的SD，则根据基线和随访SD采用标准公式推导，假设相关系数r = 0.50。采用I2统计量和卡方检验评估异质性，I2 > 50%表示存在显著异质性。进行逐一剔除敏感性分析以评估结果的稳健性。根据干预组和对照组所用抗血小板药物、偏倚风险评估、研究设计及卒中表型进行亚组分析。由于纳入研究报告NIHSS评分变化的时间点不同（出院至90天不等），研究人员按评估时间点对NIHSS变化进行了正式亚组分析。仅对≥10项研究报告的结局mRS（0–2）采用Egger检验及剪补法评估发表偏倚。采用GRADE框架评估仅RCT亚组中各结局的证据确定性。

结果

检索结果与研究筛选

数据库检索共获得360篇文献，其中200篇为重复文献。经标题和摘要筛选后，24篇进入全文筛选。最终，纳入3项新研究和来自既往系统评价与Meta分析的14项研究，共17项研究。

研究特征

纳入研究包括6项RCT和11项队列研究。8项研究比较了阿加曲班联合SAPT或DAPT与单独DAPT；3项研究比较了阿加曲班联合SAPT与单独SAPT；4项研究比较了阿加曲班联合SAPT或DAPT与单独SAPT或DAPT；1项回顾性队列研究比较了阿加曲班与奥扎格雷；另有1项研究评估了阿加曲班与依替巴肽。阿加曲班方案通常为前两日静脉注射60–120 mg/d，随后数日减量维持（10–30 mg/d）。给药时间从卒中发病后6小时至72小时不等。

纳入研究的偏倚风险

经RoB-2评估，6项RCT中5项为低偏倚风险，1项存在一定问题。根据ROBINS-I评估，8项队列研究存在严重偏倚风险，3项为中度偏倚风险。

结果合成

主要结局

改良Rankin量表（mRS）0–2

17项研究中有13项报告了mRS（0–2），阿加曲班组3,941例，对照组4,443例。合并分析显示两组间mRS（0–2）发生率无统计学显著差异（RR：1.03，95% CI：0.97–1.10，p = 0.26，I2 = 62.2%）。逐一剔除分析中，剔除Oguro等人的研究后异质性降至I2 = 54%。Egger检验结果不显著（t = ?0.44，df = 11，p = 0.66），剪补法提示可能存在1项缺失研究。

复合出血

9项研究（阿加曲班组50,370例，对照组15,817例）的合并结果显示，两组间复合出血风险无统计学显著差异（RR：1.10，95% CI：0.98–1.23，p = 0.11，I2 = 0.0%）。

次要结局

mRS（0–1）

阿加曲班组共449例，对照组1,110例，阿加曲班组mRS（0–1）发生率显著增加（RR：1.22，95% CI：1.01–1.48，p = 0.03，I2 = 73.9%）。逐一剔除分析显示，剔除Li等人的研究后结果仍具统计学显著性。

早期神经功能恶化风险

阿加曲班组865例，对照组289例，阿加曲班显著降低了END风险（RR：0.48，95% CI：0.30–0.75，p < 0.05，I2 = 68.4%）。剔除Yan等人的研究后异质性消除（I2 = 0%）。

NIHSS评分变化

阿加曲班联合抗血小板治疗（n = 1,851）与对照组（n = 2,766）相比，NIHSS评分变化无统计学显著改善（MD：0.55，95% CI：?0.02至1.13，p = 0.059，I2 = 92.3%）。按随访时间点进行的亚组分析显示，在出院时评估的5项研究中，阿加曲班与显著改善相关（MD：1.12，95% CI：0.23–2.01，p = 0.01）；在第7天评估的5项研究中无差异（MD：0.00，95% CI：?0.61至0.62，p = 0.98）；仅1项研究在第90天报告，显示有利于阿加曲班的非显著趋势（MD：0.35，95% CI：?0.15至0.85）。亚组间差异检验未达统计学显著性（χ2 = 4.10，df = 2，p = 0.12）。

死亡率

对照组（n = 800）与阿加曲班组（n = 223）的全因死亡率相当（RR：2.09，95% CI：0.99–4.40，p = 0.053，I2 = 25.6%）。7天死亡率同样相当（RR：0.84，95% CI：0.56–1.26，p = 0.39，I2 = 0.0%）。

颅内出血、卒中复发与器官出血

阿加曲班组与对照组在颅内出血（RR：1.30，95% CI：0.93–1.79，p = 0.12）和卒中复发（RR：0.95，95% CI：0.82–1.11，p = 0.53）风险方面相当。器官出血风险亦无差异（RR：1.04，95% CI：0.47–2.32，p = 0.92）。

亚组分析

以下亚组分析为探索性分析，用于识别潜在异质性来源并生成研究假设。鉴于在干预、对照、研究设计、偏倚风险和卒中表型等多个亚组中进行了多重比较，I类错误风险显著升高，所有亚组结果均应视为探索性而非确证性。

按对照组进行的亚组分析

在END方面，DAPT亚组显示风险显著降低（RR：0.39，95% CI：0.28–0.55，p < 0.0001）。按对照组进行的亚组分析显示，DAPT亚组（MD：0.71，95% CI：0.15–1.27，p = 0.01）和SAPT亚组（MD：2.01，95% CI：1.67–2.35，p < 0.0001）的NIHSS评分均有显著改善。DAPT亚组mRS（0–1）有所降低（p = 0.004）。mRS（0–2）、复合出血、颅内出血、卒中复发和器官出血的亚组分析在任何亚组中均未显示统计学显著效应。

按干预组进行的亚组分析

END的亚组分析显示，阿加曲班联合DAPT亚组显著获益（RR：0.39，95% CI：0.24–0.63，p = 0.0001），阿加曲班联合SAPT亚组亦显著获益（RR：0.40，95% CI：0.26–0.63，p < 0.0001）。mRS（0–1）的亚组分析显示，阿加曲班联合DAPT亚组结局更优（RR：1.23，95% CI：1.01–1.50，p = 0.04）。此外，阿加曲班联合DAPT（p = 0.01）和阿加曲班联合SAPT或DAPT（p = 0.0004）亚组改善了mRS（0–2）。NIHSS评分变化、复合出血、颅内出血、卒中复发和器官出血的亚组分析未在任何亚组中产生统计学显著发现。

按研究设计进行的亚组分析

mRS（0–2）和复合出血的亚组分析显示，RCT显示阿加曲班显著获益（RR：1.08，95% CI：1.02–1.15，p = 0.01；RR：2.17，95% CI：1.07–4.41，p = 0.03）。mRS（0–1）方面，回顾性队列研究显著支持阿加曲班（RR：1.51，95% CI：1.32–1.73，p < 0.0001），而RCT未达统计学显著性（RR：1.08，95% CI：0.86–1.35，p = 0.49）。END方面，RCT显著支持阿加曲班（RR：0.43，95% CI：0.26–0.71，p = 0.001），回顾性队列研究亦如此（RR：0.47，95% CI：0.24–0.92，p = 0.02）。颅内出血方面，RCT显示阿加曲班事件显著增加（RR：1.57，95% CI：1.06–2.35，p = 0.02），而回顾性队列研究未显示此信号（RR：0.88，95% CI：0.50–1.54，p = 0.64）。

按偏倚风险分级进行的亚组分析

复合出血方面，低风险亚组是唯一达到统计学显著性的亚组，显示阿加曲班出血事件率显著升高（RR：2.17，95% CI：1.07–4.41，p = 0.03），而高风险（RR：1.11，95% CI：0.97–1.26，p = 0.12）和中度风险（RR：0.93，95% CI：0.70–1.25，p = 0.64）亚组均不显著。NIHSS评分变化方面，中度风险亚组是唯一显示阿加曲班显著获益的亚组（MD：0.46，95% CI：0.05–0.86，p = 0.02）。END方面，中度风险亚组显著支持阿加曲班（RR：0.36，95% CI：0.21–0.60，p = 0.0001），低风险亚组亦显著（RR：0.43，95% CI：0.23–0.81），而高风险亚组未达显著性（RR：0.53，95% CI：0.21–1.37，p = 0.19）。颅内出血方面，低风险亚组显示阿加曲班事件显著增加（RR：1.57，95% CI：1.06–2.35，p = 0.02）。

按卒中表型进行的亚组分析

mRS（0–2）和复合出血的亚组分析未在任何亚组中显示统计学显著效应。mRS（0–1）方面，仅小血管/分支动脉粥样硬化病（Branch Atherosclerotic Disease，BAD）谱系亚组显著支持阿加曲班（RR：1.43，95% CI：1.26–1.63，p < 0.0001）。同样，END和NIHSS评分变化方面，仅小血管/BAD谱系亚组显著支持阿加曲班（RR：0.36，95% CI：0.23–0.56，p < 0.0001；MD：1.06，95% CI：0.25–1.88，p = 0.01）。

证据确定性

采用GRADE框架对仅RCT亚组中所有主要和次要结局的证据确定性进行了评估。主要结局mRS（0–2）和复合出血的证据确定性分别为中等和低。mRS（0–1）、END和NIHSS评分变化的确定性分别为极低、中等和低。颅内出血和卒中复发分别具有高和中等确定性证据。

讨论

本更新版系统评价与Meta分析的结果提示，尽管主要结局mRS（0–2）和复合出血未达统计学显著性，但阿加曲班在次要神经结局END方面显示出一致且显著的获益。干预组中与阿加曲班联用的抗血小板治疗类型及对照组所用抗血小板药物的差异导致了结果的潜在异质性。探索性亚组分析结果显示，当阿加曲班与DAPT联合时，END显著降低。总体分析未显示阿加曲班增加出血风险，但仅限于RCT的亚组分析显示复合出血和颅内出血显著增加。阿加曲班联合抗血小板治疗未显著改善总体功能结局（mRS 0–2）或减少复合出血，但可能安全且能显著降低END。