《European Journal of Pediatrics》：The INTERGROWTH-21st Preterm Postnatal Growth Standards are robust across geographical settings and time
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研究人员探讨了INTERGROWTH-21st早产儿出生后生长标准（Preterm Postnatal Growth Standards）在原研究完成十年后用于监测早产儿出生后生长的稳健性。INTERPRACTICE-21st研究评估了来自14个国家15个研究
研究人员探讨了INTERGROWTH-21st早产儿出生后生长标准（Preterm Postnatal Growth Standards）在原研究完成十年后用于监测早产儿出生后生长的稳健性。INTERPRACTICE-21st研究评估了来自14个国家15个研究点的所有早产儿的早期出生后生长情况。从该样本中，研究人员按照原研究的标准选取了一个“标准样本人群”（'standard-like' cohort）的母婴配对队列。因此，研究人员选取了健康母亲所生的单胎婴儿，胎龄在27周至<37周之间，无先天性畸形、胎儿生长受限或严重出生后疾病，即确认其符合纳入原始标准的资格。研究人员在所有研究点采用了相同的标准化人体测量方法和基于母乳的喂养实践。主要结局指标遵循世界卫生组织（WHO）建议，为骨骼性、无脂肪体重指标——头围和身长。研究人员使用方差成分分析和二阶分数多项式回归模型，在考虑重复测量的多水平框架内，将“标准样本人群”的生长轨迹与标准进行比较。在招募的3634名早产儿中，1998名为具有完整出生人体测量数据的单胎。其中，1073名（54%）母婴配对符合“标准样本人群”的资格标准。头围和身长的早期出生后生长在研究点间的差异仅占总变异的10.2%和12.7%，远低于研究点内个体间差异所占比例（分别为80%和79%）。这些低比例支持将各研究点数据合并，并强化了原始结果在不同地域背景下的一致性。结论：INTERPRACTICE-21st“标准样本人群”中健康早产儿的早期生长，在原研究十年后进行评估，与INTERGROWTH-21st标准最初描述的模式高度吻合，因此该标准似乎对地域变化和时间具有稳健性。已知信息：• INTERGROWTH-21st早产儿出生后生长标准是基于WHO处方方法（prescriptive approach）监测早产儿生长的唯一国际标准，其制定过程为从妊娠早期开始随访无并发症的早产儿，这些早产儿由健康母亲分娩，并在2岁时达到充分的生长和发育。新增信息：• 在一项覆盖全球14个国家的研究中，当代“标准样本人群”早产儿的骨骼生长轨迹显示出研究点内的变异远大于研究点间的变异，并与INTERGROWTH-21st标准高度吻合，支持早产儿生长在不同人群和时间上的连续性。
INTERGROWTH-21st早产儿出生后生长标准的跨地域与时间稳健性验证——基于INTERPRACTICE-21st研究的解读
1. 研究背景与问题
INTERGROWTH-21st联盟曾利用多种生物标志物，在全球不同地域的城区描述了人类从妊娠早期到2岁应如何生长和发育。在其胎儿生长纵向研究（Fetal Growth Longitudinal Study, FGLS）中，招募了大量健康、营养充足、有教育背景且自然受孕单胎妊娠的妇女，并采用了世界卫生组织（World Health Organization, WHO）多中心生长参考研究（Multicentre Growth Reference Study, MGRS）的处方方法（prescriptive approach）。在FGLS队列中出生的早产儿（胎龄<37周）被纳入早产儿出生后随访研究（Preterm Postnatal Follow-up Study, PPFS），并前瞻性随访，首次基于早产儿的实际随访数据构建了早产儿出生后生长标准。这些标准覆盖至纠正月龄64周，并在该时点与WHO儿童生长标准衔接，已被多个国家和国际机构采纳。然而，从生物学和流行病学角度看，需要评估这些标准是否在环境变化后需要修订，类似于药品上市后监测。为此，研究人员分析了INTERPRACTICE-21st研究的数据，该研究于原标准制定约十年后，在14个国家调查了早产儿的出生后生长、喂养实践和早期疾病情况。研究人员从这一当代标准化前瞻队列中，选取了符合原始INTERGROWTH-21st早产儿出生后生长标准纳入标准的妊娠和早产新生儿亚组，即“标准样本人群”，并采用相同的分析策略、研究方案和严格标准化测量设备及优先母乳喂养的推荐，将其与标准进行比较。
2. 研究方法概述
研究人员使用了INTERPRACTICE-21st研究中2018年1月至2020年6月在14个国家15个城市（包括阿根廷布宜诺斯艾利斯、巴西贝洛奥里藏特、法国巴黎、加纳泰奇曼、意大利米兰和都灵、印度班加罗尔、肯尼亚内罗毕、北马其顿普里莱普、墨西哥墨西哥城、巴基斯坦卡拉奇、俄罗斯莫斯科、西班牙巴塞罗那、土耳其伊兹密尔和英国牛津）的医疗机构的标准化数据。该研究的主要目的是促进早产儿至足月后6个月的最佳出生后生长，并实施INTERGROWTH-21st国际标准和循证喂养推荐。当前分析是该前瞻性收集数据的二次分析。研究人员按照PPFS方案进行人体测量，使用婴儿量床（Harpenden）测量出生时和每周的卧位身长，使用金属不可延伸卷尺测量头围，所有测量由受过培训的测量员独立进行两次，并控制最大允许差异。样本选择方面，研究人员从3634名早产儿中，排除多胎、吸烟、肥胖（体质量指数≥30 kg/m2）、疑似胎儿生长受限、酗酒/吸毒者，仅纳入胎龄≥27周、无严重新生儿疾病（如支气管肺发育不良、缺氧缺血性脑病、败血症、需输血的贫血、脑室周围出血和脑白质软化）、非小于胎龄儿（出生体重或身长z评分不低于-2 SD）且测量值在5 SD以内的单胎新生儿，最终得到1012名婴儿（头围测量3032次）和995名婴儿（身长测量2973次）作为“标准样本人群”。统计分析上，研究人员采用方差成分分析评估研究点间和研究点内个体的变异比例，以组内相关系数>0.75作为合并数据的标准；采用多水平线性回归模型，以纠正月龄为固定效应、研究点和个体为随机效应；使用二阶分数多项式为出生后生长中位数拟合最佳曲线，并在多水平框架内建立SD方程；分别计算头围和身长的性别及胎龄特异z评分，并与INTERGROWTH-21st早产儿出生后生长标准进行比较。
3. 研究结果
（1）队列特征比较：与原始PPFS队列（n=201）相比，“标准样本人群”INTERPRACTICE-21st队列（n=1073）的母亲年龄稍大、经产妇比例更高、剖宫产率更高（59.0% v. 39.8%），新生儿入住新生儿重症监护病房（Neonatal Intensive Care Unit, NICU）超过1天的比例也更高（57.4% v. 40.8%）。两个队列的平均胎龄分别为34.5周和35.5周，INTERPRACTICE-21st队列中极早产（27-32周）比例更高（19.9% v. 6.0%），但这是该方案对极早产儿过度采样的结果。出院时纯母乳喂养率分别为65.8%和72.1%。尽管基线特征存在差异，但按胎龄和性别分层的出生头围和身长与INTERGROWTH-21st新生儿出生大小标准及极早产出生参考图表相符。
（2）方差成分分析：对于头围和身长这两个骨骼生长指标，研究点间变异占总变异的比例分别为10.2%和12.7%，而研究点内个体间变异占总变异的比例分别为80.0%和78.9%。组内相关系数为0.86–0.89，属于“极佳”相关，支持将各研究点数据合并为单一队列进行比较。
（3）生长轨迹比较：将“标准样本人群”的原始数据按性别和胎龄分层绘制散点图，并与INTERGROWTH-21st标准曲线叠加，显示数据点紧密围绕标准中位数分布。进一步拟合各胎龄亚组（<33周、33-35周、36-37周等）的50百分位曲线，发现这些曲线几乎重合。在37周纠正月龄时，不同胎龄亚组合并的50百分位与各亚组之间的平均差异，头围为0.16 cm，身长为0.31 cm，分别相当于合并队列SD的0.14和0.15个单位。最后，按性别分别绘制校正胎龄后的头围和身长50百分位轨迹，与原始PPFS队列构建的标准的3rd、50th和97th百分位进行比较，头围生长模式与标准50百分位完全一致，身长轨迹也高度相似（极早产龄段略有偏高）。
4. 讨论与结论总结
讨论部分指出，两个关键发现具有临床和生物学意义：第一，在PPFS十年后，且多数研究点不同，纵向头围和身长总变异中仅约10%来自研究点间差异，远小于研究点内个体间差异的80%；第二，采用相同处方方法筛选的“健康”或无并发症早产儿，在标准化新生儿护理和以母乳为主的喂养下，其骨骼生长轨迹与INTERGROWTH-21st早产儿出生后生长标准大致相同。28-29周身长略高的现象可能反映极低胎龄婴儿呼吸支持和营养支持的进步，以及从暖箱为主的技术驱动模式向循证、以家庭为中心模式的转变。该比较具有独特贡献，因为研究遵循预先概念框架和WHO建议，所有方法、设备、培训和质控均标准化，且数据为专门研究收集而非常规临床数据，排除了胎儿生长受限这一宫外生长迟缓的主要因素，并采用了与INTERGROWTH-21st研究一致的分析方法。局限性包括两个队列基线特征不完全相似（如母亲年龄、剖宫产率、NICU入住率升高，初产率和平均出生体重降低），FGLS母亲在<14周前瞻性入组而本研究在出生时入组，以及过度采样低胎龄导致极早产儿比例较高；但出生测量值与标准相符，胎儿生长模式是充分的。研究结论：采用与原始PPFS人群近似相同的资格标准选取的“标准样本人群”具有充分的出生大小，并遵循推荐的喂养实践，研究点间差异对出生后骨骼生长总变异的贡献极小，支持合并数据。该“标准样本人群”的早产儿原本有资格纳入构建INTERGROWTH-21st早产儿出生后生长标准的原始队列，其生长轨迹与标准一致，证明了标准在地域和时间上的稳健性，进一步支持使用国际早产儿出生后生长标准。
