《European Spine Journal》：Ultrasound estimated connective tissue proportion is lower after 6 months of restorative neurostimulation therapy: an exploratory analysis
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目的：评估恢复性神经刺激是否改变人腰椎多裂肌中超声估测的结缔组织比例，以及这些变化是否与临床结局相关。方法：邀请50例计划接受神经刺激装置的机械性慢性腰痛（cLBP）个体参与；该装置通过刺激L2脊神经背侧支内侧支诱发多裂肌收缩。从L1至S1双侧横断B型超声图像
目的：评估恢复性神经刺激是否改变人腰椎多裂肌中超声估测的结缔组织比例，以及这些变化是否与临床结局相关。方法：邀请50例计划接受神经刺激装置的机械性慢性腰痛（cLBP）个体参与；该装置通过刺激L2脊神经背侧支内侧支诱发多裂肌收缩。从L1至S1双侧横断B型超声图像中提取多裂肌结缔组织特征和肌肉横截面积。测量于神经刺激器植入前和植入后6个月进行。记录自我报告的背痛（数字评定量表[NRS]）、功能障碍（Oswestry功能障碍指数[ODI]）和生活质量（EuroQol生活质量调查[EQ-5D-5L]）。结果：45名参与者有完整数据；其余5名因数据采集错误无法分析。排除肌外膜时，L3水平多裂肌内结缔组织相对比例降低6.0(13.5)%（未校正p=0.003；Holm校正p=0.020），且在调整横截面积后仍显著。其他腰椎水平无变化。背痛、功能障碍和生活质量的改善与肌肉结构变化幅度无线性相关。结论：恢复性神经刺激6个月后，超声估测的L3水平多裂肌内结缔组织比例较低。该位置是装置所刺激L2神经根支配的多裂肌最大部分所在。结缔组织比例变化幅度与临床结局之间无线性关联并不意外，需要更大规模研究探讨更复杂的关系。
论文主体内容解读
机械性慢性腰痛（cLBP，mechanical chronic low back pain）患者常伴腰椎多裂肌（LM，lumbar multifidus）形态和功能改变。针对LM运动控制和力量的训练可轻度改善疼痛与功能障碍，并增加肌肉横截面积（CSA，cross-sectional area），但并非所有患者有效；部分cLBP患者存在自主收缩LM能力下降，因此开发了通过刺激L2脊神经背侧支内侧支诱发LM收缩的恢复性神经刺激装置。动物模型显示椎间盘退变后LM内结缔组织积聚、胶原蛋白-1（Col-1）基因表达增加及被动刚度增加，而靶向电刺激可消退纤维化改变。人体中已有恢复性神经刺激改善疼痛、功能和生活质量的证据，但尚不清楚该刺激是否降低人体LM结缔组织积聚，以及其与临床指标变化是否相关。MRI缺乏评估结缔组织的验证方法，侵入性LM测量难以多时点实施；超声纹理分析被提出用于估计LM内结缔组织，但需在cLBP中谨慎解释。该探索性研究评估6个月恢复性神经刺激后LM超声估测结缔组织是否变化，并分析其与临床结局的线性关系。研究为前瞻性研究（评估恢复性神经刺激真实世界疗效，澳大利亚新西兰临床试验注册ACTRN12622000555752）的预先计划二次分析，2021年12月至2024年4月招募拟植入ReActiv8?装置的机械性cLBP患者，最终45例有完整数据。其意义在于提供首个人体LM形态数据，并初步支持该干预在无法通过运动训练肌肉个体中的潜在作用，但因探索性设计应视为产生假设。
方法概括（≤250字）：研究为前瞻性队列的预先计划二次分析，样本来自2021—2024年拟植入ReActiv8?的机械性cLBP患者，最终分析45例。于植入前和6个月后采集L1—S1双侧横断B型超声图像，分割LM并分别保留或排除肌外膜；以胸腰筋膜为结缔组织参考，采用支持向量机纹理分析估计结缔组织样像素占感兴趣区比例，并由同一分割计算CSA。记录NRS、ODI、EQ-5D-5L及6个月刺激总时长。采用线性混合效应模型分析时间点、侧别及交互作用，并进行CSA校正、Pearson相关和敏感性分析。
结果
横截面积与结缔组织结局：混合模型显示LM CSA在L1包括和排除肌外膜时均较低，L2—S1无变化。L3水平结缔组织比例植入后低于植入前：包括肌外膜时平均比例变化-0.8(2.1)，即-5.5(13.3)%，95%CI -1.4至-0.2，未校正p=0.006，Holm校正p=0.034；排除肌外膜时-0.9(2.2)，即-6.0(13.5)%，95%CI -1.5至-0.3，未校正p=0.003，Holm校正p=0.020。侧别无显著主效应或交互作用，其他腰椎水平无显著变化。校正CSA后，包括肌外膜的变化未校正p=0.015但未通过校正（p=0.090）；排除肌外膜的变化仍显著（-0.9，95%CI -1.5至-0.3，未校正p=0.003，校正p=0.018）。结论为L3结缔组织比例下降，尤其排除肌外膜时不能仅由CSA变化解释。
临床结局：配对检验显示6个月时背痛（-2.7[2.6]，p<0.001）、功能障碍（-17[17]，p<0.001）和生活质量（0.09[0.27]，p=0.031）较基线改善；平均装置使用135(40)小时。Pearson相关未发现装置依从性、L3结缔组织变化与临床结局之间存在线性相关。
敏感性分析：保留离群值时，L3未校正模型与主分析一致：包括肌外膜-0.8（95%CI -1.4至-0.2，p=0.012，Holm校正p=0.072），排除肌外膜-0.8（95%CI -1.4至-0.2，p=0.008，Holm校正p=0.049）；CSA校正模型亦方向一致（包括：-0.7，95%CI -1.3至-0.1，p=0.017，Holm校正p=0.100；排除：-0.8，95%CI -1.4至-0.2，p=0.011，Holm校正p=0.066）。加入5名被排除者6个月L3图像后，L3变化与主分析一致（包括：-0.8，95%CI -1.4至-0.2，p=0.008；排除：-0.8，95%CI -1.4至-0.3，p=0.005）。结论为L3结果方向与幅度稳定，但置信区间较宽。
讨论
恢复性神经刺激对腰椎多裂肌结缔组织特性的影响：人体结果建立在动物研究显示恢复性神经刺激后LM结缔组织比例降低的基础上。动物损伤模型显示LM纤维化积聚，靶向刺激可使绵羊LM组织学纤维化完全消退，且L4（含刺激肌束）结缔组织低于对照、与未损伤对照无差异，L2无差异。本研究未在L4发现差异而仅在L3发现差异；研究者讨论动物损伤位于L3/4并取L4肌肉、人体病理节段多样、组织学较纹理分析更敏感等因素，认为纹理分析可能对L4变化敏感性不足。由于结缔组织以整个肌肉百分比表示，校正CSA后L3变化仍持续，提示肌肉大小变化不太可能解释结果，组织重塑具有一定合理性；但未量化绝对结缔组织量且无组织学确认，不能作为纤维化减少的直接证据。L1 CSA降低出乎预期，研究者提出两种解释：该水平无治疗刺激的LM纤维，变化可能代表病情自然过程；L1 LM横截面最小、筋膜边界不清，分割误差占比更大，现有数据不能区分是否超过测量误差或自然史。
多裂肌结缔组织与患者报告结局的关系：6个月恢复性神经刺激后患者报告结局改善，与其他随机对照试验和单臂真实世界试验数据相似，但未与结缔组织测量或个体装置使用呈线性相关。研究者认为cLBP是多因素疾病，单一肌肉结构特征变化幅度不太可能预测临床结局净改善；更复杂关系需更大队列和更多指标，可能包括阈值效应或多特征交互。尽管无线性关系，肌肉健康在恢复中的潜在作用仍合理。
局限性：无对照组，不能将变化完全归因于治疗，回归均值或自然史可能参与；除CSA外未纳入其他协变量，体力活动、用药或其他共同干预可能影响；5例数据被排除降低统计效能；纹理分析以胸腰筋膜为参考并按相似性分类像素，其分类像素形态未与组织学确认，不能解释为纤维化直接测量；该方法在较年轻、较低BMI队列显示高重复性且对回声强度变化稳健，但未在纵向cLBP队列进行信度评估，该人群测量误差和最小可检测变化不可得；纹理分析方法尚在同行评审、仍为预印本；比例指标不能确定绝对结缔组织量是否变化，因此应解释为超声估测结缔组织比例变化而非纤维化减少的直接证据；无线性关系不意外，但样本量或6个月测量敏感性也可能影响。
结论（翻译）：本探索性研究提供了恢复性神经刺激后LM形态的首个人体数据。超声估测的LM结缔组织比例在L3脊髓水平较低，该水平代表治疗直接刺激纤维的最大部分。该变化经多重比较校正后仍显著，但鉴于探索性设计，应视为产生假设。尽管这些变化未与临床改善呈线性相关，数据为该干预在无法通过运动训练肌肉的个体中的潜在作用提供了初步支持。
