《Journal of Neurology》：DELPHI expert consensus-derived factors influencing the early use of monoclonal high-efficacy therapies in treatment-na?ve patients with relapsing-remitting multiple sclerosis
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目的：就法国初治（treatment-na?ve）复发缓解型多发性硬化（relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS）患者启动单克隆高疗效疗法（high-efficacy therapies, HET）收集专家共识。
目的：就法国初治（treatment-na?ve）复发缓解型多发性硬化（relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS）患者启动单克隆高疗效疗法（high-efficacy therapies, HET）收集专家共识。方法：本研究采用德尔菲（Delphi）法，对由31名神经科医生组成的专家小组进行共识调查。研究呈现了8个具有人口学、临床及影像学特征的临床病例，并要求专家回答是否推荐单克隆HET。此外，每次仅改变一个可能具有影响的参数，以评估专家是否推荐单克隆HET。第一轮结束后，召开了一次电子研讨会（e-workshop）讨论未达成共识的条目，并将这些条目再次提交评分（第二轮）。评估了影响单克隆HET启动的特征。结果：两轮均有31/31名专家应答。108条陈述中，共有89条（82.4%）达成支持或反对单克隆HET的共识。系统性促成单克隆HET启动的因素包括高脑病灶负荷（>20个病灶）、≥2个脊髓病灶、≥3个钆增强病灶及≥3个幕下病灶。单个脊髓病灶若与其他因素（单独存在时常但并非总是促成单克隆HET）联合，则系统性促成推荐单克隆HET。结论：本研究表明，法国神经科医生专家小组倾向于对具有高放射学疾病活动的初治RRMS患者启动单克隆HET，而临床特征则发挥辅助作用。
论文解读：德尔菲专家共识与初治RRMS患者单克隆高疗效疗法的早期启用
**研究背景与问题**
多发性硬化（multiple sclerosis, MS）给患者带来沉重负担，因发病年龄较早，且神经退行性变可导致不可逆残疾，构成重大医疗和公共卫生挑战。复发缓解型多发性硬化（relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS）为最常见类型，以神经炎症和脱髓鞘的间歇性发作为特征。疾病修正治疗（disease-modifying therapies, DMT）按疗效可分为中疗效疗法（moderate-efficacy therapies, MET）和高疗效疗法（high-efficacy therapies, HET）。单克隆HET（如抗CD20和抗α4整合素单克隆抗体）较其他HET类别可能更有效控制疾病进展，但需权衡进行性多灶性白质脑病、低丙种球蛋白血症及感染等安全风险。传统治疗策略为升级治疗，即先使用MET，仅在炎症活动持续时再升级；而近年来，早期强化治疗策略逐渐增多。法国国家健康数据系统（Système National des Données de Santé, SNDS）数据显示，2016—2018年至2022—2023年间，抗CD20和抗α4整合素抗体作为一线治疗的使用分别增长约19倍和2倍。尽管HET早期使用增加，但哪些初治（treatment-na?ve）患者应一线接受单克隆HET仍缺乏明确共识；美国神经病学学会指南也指出，仍需证据判断早期启动HET能否改善长期结局。TREAT-MS和DELIVER-MS等大型随机对照试验尚未公布结果，导致临床实践存在较大差异和决策不确定性。因此，本研究旨在通过德尔菲法，探索法国神经病学专家对初治RRMS患者早期启用单克隆HET的共识，并识别影响决策的关键因素。
**研究设计与主要结论**
研究人员邀请31名法国神经科医生组成专家小组，采用德尔菲法进行两轮匿名问卷。专家来自法国28个地点，包括大学医院（Centres Hospitaliers Universitaires, CHU）、综合医院（Centres Hospitaliers généraux, CHG）和私人诊所。问卷包含8个虚构临床病例，覆盖人口学、临床、认知及MRI特征；并针对每个病例每次仅改变一个参数，形成108条陈述。第一轮后举行电子研讨会讨论未达成共识的条目，第二轮重新评分。结果显示，两轮应答率均为100%；108条陈述中，89条（82.4%）达成共识。系统性促成单克隆HET推荐的因素（强影响）均为影像学指标：高脑病灶负荷（>20个病灶）、≥2个脊髓病灶、≥3个钆增强病灶、≥3个幕下病灶。经常但非总是促成推荐的因素（中等影响）包括中等脑病灶负荷（10—20个病灶）、首次发作伴临床关注症状、单个脊髓病灶、1或2个幕下病灶、过去12个月内再次发作、认知损害。研究进一步提出治疗决策框架：若存在至少一个强影响因子，建议启动单克隆HET；若无强因子，但存在单个脊髓病灶且伴随至少一个中等影响因子，也建议启动；否则需结合性别、年龄、种族和合并症等人口学及病史因素讨论。该研究提示，影像学高疾病活动是启动单克隆HET的主要驱动因素，临床特征起辅助作用。
**关键技术方法**
本研究为德尔菲共识调查，不涉及患者队列。专家样本来自法国28个诊疗地点，共31名神经科医生（19名来自大学医院CHU，8名来自综合医院CHG，4名来自私人诊所）。主要技术方法包括：（1）构建8个虚构临床病例，覆盖人口学、临床、认知及MRI特征；（2）对每个病例每次仅改变一个参数（如病灶数量、有无合并症等），形成108条陈述；（3）采用Likert式1—5级评分，共识标准为：同意定义为评分中位数≥4且≥80%评分在4—5分，强烈同意为≥90%，中度同意为≥80%且<90%；不同意相应为评分1—2；（4）第一轮后召开电子研讨会讨论未共识条目，再进行第二轮评分。研究主要依赖专家临床判断和预设共识标准，未使用实验室或影像学测量手段。
**研究结果**
**第一轮结果：** 108条陈述中，74条（68.5%）达成共识；其中58条为强烈同意支持启动单克隆HET。临床或影像学表现更严重的病例更易达成启动共识；而临床和影像表现均不令人担忧的病例，则达成不启动单克隆HET的共识。
**第二轮结果：** 第一轮未达成共识的34条陈述中，第二轮有15条（44.1%）达成共识，其中12条为强烈同意。两轮结束后，共89/108条（82.4%）达成共识，其中71条为强烈同意。
**促成共识支持启动单克隆HET的因素：** 强影响因子均为影像学高疾病活动指标，包括高脑病灶负荷（>20个病灶）、≥2个脊髓病灶、≥3个钆增强病灶和≥3个幕下病灶。中等影响因子包括中等脑病灶负荷（10—20个病灶）、具有临床关注症状的首次发作、单个脊髓病灶、1或2个幕下病灶、过去12个月内再次发作和认知损害。
**治疗决策影响因素框架：** 在存在至少一个强影响因子时，建议启动单克隆HET；若无强影响因子，但存在单个脊髓病灶且合并至少一个中等影响因子，也建议启动；若均无，则应结合性别、年龄、种族和合并症等人口学及病史因素进行讨论。
**讨论与结论**
讨论部分指出，研究结果与疾病严重程度和预后证据一致。所有强影响因子均来自影像学，凸显影像学在患者风险评估和治疗决策中的核心作用；临床因素未系统性促成推荐，可能反映现代医学对技术手段的依赖，但也需谨慎解读。认知损害和过去12个月内再次发作等中等影响因子具有独立预后价值；电子研讨会后专家共识增加，显示专家决策的动态性。研究局限性包括德尔菲法固有的认知偏差、单参数变更无法充分捕捉因素间的交互作用、未纳入首次发作后恢复程度、未考虑新兴生物标志物（如血清神经丝轻链、胶质纤维酸性蛋白、脑脊液寡克隆带、顺磁性边缘病灶等），以及所提出框架不能直接作为临床指南。研究优势包括专家来源多样、结构化德尔菲流程、匿名应答减少偏倚。
结论翻译：法国神经病学专家小组的共识是，对具有高影像学疾病活动的初治RRMS患者，包括高脑病灶负荷、≥2个脊髓病灶、≥3个钆增强病灶及≥3个幕下病灶，应系统性推荐启动单克隆HET。经常但并非总是促成专家共识推荐单克隆HET的因素包括中等脑病灶负荷、具有临床关注症状的首次发作、单个脊髓病灶、1或2个幕下病灶、过去12个月内再次发作和认知损害。本德尔菲研究提示，单克隆HET的启动主要由高疾病活动的影像学标志驱动，这些标志对治疗决策的影响最强；相比之下，临床特征及部分MRI发现的影响较为多变且中等。其中，单个脊髓病灶的存在似乎具有最大权重。这些发现可能有助于在正在进行的随机试验结果公布前，为个体化治疗策略提供参考。
