《Genome Medicine》：The average individual genome: a survey of nearly 1 million whole-genome sequences
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背景：随着全基因组测序（WGS, whole-genome sequencing）在临床与公共卫生场景中的使用日益增加，需要更清晰地了解“平均”人类基因组中变异的数量与类型，以便解释研究发现。方法：研究人员分析了两个大型人群队列的全基因组测序数据，即英国生物库
背景：随着全基因组测序（WGS, whole-genome sequencing）在临床与公共卫生场景中的使用日益增加，需要更清晰地了解“平均”人类基因组中变异的数量与类型，以便解释研究发现。方法：研究人员分析了两个大型人群队列的全基因组测序数据，即英国生物库（UKB, UK Biobank）490,541人与All of Us 414,830人；经变异与基因型质量控制（QC, quality control）后，评估六类遗传推断祖先组中的中性变异与疾病相关变异范围。结果：平均基因组包含约4.3–5.3百万个变异，其中约1.5%为罕见变异（队列内等位基因频率 <1%）。每基因组约含67个大于10,000碱基对（bp）的常染色体缺失/重复，大于1 Mb的罕见常染色体拷贝数变异（CNV, copy number variant）见于约1/41（2.5%）个体。每人约32–42%的变异为纯合，约4个长度大于1.5 Mb的独特纯合片段（ROH, runs of homozygosity）；MANE Select转录本编码外显子中每人约21–26,000个SNV/indel，约48%预测改变蛋白，其中约0.8%为高置信功能丧失（HC LoF, high-confidence loss-of-function），约0.1%的REVEL评分 >0.7提示致病性。依父母年龄不同，平均基因组约63个新发（de novo）变异，其中约75–80%来自父方。在GenCC策展的单基因病相关基因中，平均基因组有约1–3个ClinVar致病/可能致病（P/LP, pathogenic/likely pathogenic）变异、约2–5个高置信功能丧失变异、约50个临床意义未明（VUS, variant of uncertain significance）变异。应用28种常见病多基因评分（PGS, polygenic score）后，平均人约在3种病中居前10%，约1/5的人至少一种PGS居前1%。结论：个体中遗传变异的普遍性对基因组筛查政策制定与家系咨询具有重要意义；当代基因组研究仍存在多数全球人群代表不足的问题，需更具包容性数据集以实现公平精准医学。
研究背景方面，全基因组测序（WGS, whole-genome sequencing）已成为人类遗传研究与诊断中的广泛工具。自国际人类基因组计划发布参考序列以来，已有数百万人接受外显子组或基因组测序，全基因组测序也正被评估用于新生儿与成人筛查。然而，医疗专业人员、科学家、患者与政策制定者仍需了解“正常”人类遗传变异的程度。现有如基因组聚合数据库（gnomAD, Genome Aggregation Database）可提供人群变异频率，但不提供个体水平结果。因此，研究人员旨在基于两个独立人群规模生物库，给出“平均”个体人类基因组中变异的群体参考值。
该研究由研究人员在《Genome Medicine》发表，利用英国生物库（UKB, UK Biobank）与All of Us两大队列，分析超过90万成人短读长全基因组测序数据，系统描述平均个体基因组中的小变异、结构变异、新发变异、纯合片段、编码区变异及疾病相关变异负荷，并进一步讨论基因组筛查与精准医学的政策和咨询含义。
关键技术方法上，研究人员使用UKB中490,541名成人血液DNA短读长Illumina NovaSeq 6000测序数据与All of Us中414,830名成人血液或唾液DNA同类测序数据；变异用DRAGEN进行联合呼叫，单核苷酸变异（SNV, single nucleotide variant）与短插入缺失（indel, insertion/deletion）经bcftools与plink2做基因型水平质量控制；拷贝数变异（CNV, copy number variant）限定常染色体大于10,000碱基对（bp），并用GIAB问题区域注释；新发变异通过KING亲缘推断、bcftools trio-dnm2与denovoCNN识别；纯合片段（ROH, runs of homozygosity）用bcftools隐马尔可夫模型与plink2连锁不平衡 pruning 估计；变异效应用Ensembl VEP、LOFTEE、REVEL注释，ClinVar与GenCC用于疾病基因与临床解释资源。
研究结果部分，第一项小标题为“平均个体基因组相较当前参考含有约4.3–5.3百万个变异”。研究人员通过UKB与All of Us合并879,461名成人数据发现，典型基因组含约4.3–5.3百万个SNV与小于50 bp的indel；非洲遗传相似组变异最多，源于参考基因组偏欧裔导致的比对与调用差异。常染色体中约32–42%变异纯合、58–68%杂合；X染色体与Y染色体及线粒体（MT, mitochondrial）变异也随性别不同而异。大于10,000 bp的高质控CNV中位数为68个，大于1 Mb缺失或重复在成人中可见但可能受克隆性造血影响。
第二项小标题为“平均人类基因组中大多数变异是常见且非编码的”。研究人员按队列内祖先组等位基因频率统计，个体基因组中中位98.4%的SNV/indel为常见变异（MAF>1%），仅少数罕见或超罕见。约38.3%落在蛋白编码基因内，但仅约0.54%在蛋白编码区；MANE Select转录本中中位约9,600个错义变异、11,100个同义变异、229个预测功能丧失（pLoF, predicted loss-of-function）变异，其中165个为高置信功能丧失（HC LoF, high-confidence loss-of-function）。有害变异在祖先组间分布较常见变异更相似。
第三项小标题为“平均基因组有约63个新发SNV/indel且随出生父母年龄增加”。研究人员用2,334个亲子三人组估计，构成性新发SNV/indel平均61个，父龄每年增加约1.17个、母龄每年增加约0.38个；约75–80%新发变异来自父方。体细胞嵌合新发变异中位2个，随个体年龄而非父母年龄增加，受血源样本与约30x覆盖度限制而被低估。
第四项小标题为“平均人有约1–3个与单基因病相关的罕见ClinVar致病/可能致病变异”。研究人员将ClinVar与GenCC单基因病基因交叉后发现，平均每人约1–4个P/LP变异，多为常染色体隐性病基因杂合携带状态；平均约2–5个HC LoF变异、约50个VUS。多基因评分（PGS, polygenic score）分析中，平均人约在3种病中处前10%，约1/5人至少一种PGS处前1%。
讨论与结论部分，研究人员指出个体遗传变异无处不在，这对考虑基因组筛查的政策制定者与进行家系咨询的临床医生都有重要含义。许多全球人群在当代基因组研究中持续代表不足，反映出现有研究的更广泛局限，强调需要更具包容性的数据集，以支持公平的精准医学。原文结论可译为：个体中遗传变异的普遍性，对考虑基因组筛查的政策制定者以及咨询家庭的临床医生具有重要含义。许多全球人群持续代表不足，反映了当代基因组研究的一项更广泛局限，突显出需要更具包容性的全球数据集，以实现公平的精准医学。
