《Inflammation and Regeneration》：Mitochondrial dysfunction in microglia: a novel perspective of depression pathogenesis
重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）是一种常见的精神疾病，与慢性低度神经炎症密切相关，而后者主要由脑内常驻免疫细胞小胶质细胞（microglia）驱动。越来越多研究开始揭示，线粒体（mitochondria）作为细胞能量工厂，在小胶质细胞介导的抑郁症神经炎症和神经毒性中发挥重要作用。应激诱导的线粒体功能障碍通过不同机制触发小胶质细胞激活，包括能量代谢模式转变、电子传递链（electron transport chain, ETC）损伤、活性氧（reactive oxygen species, ROS）积累、线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）损伤、分裂与融合失衡、自噬（autophagy）及线粒体自噬（mitophagy）缺陷，进而导致抑郁症的发生和进展。在本综述中，研究人员描述了动物模型和临床抑郁症患者中的小胶质细胞激活，总结了当前关于线粒体功能障碍介导小胶质细胞激活的认识，并强调了小胶质细胞线粒体功能障碍参与抑郁症发病机制的可能机制。理解线粒体功能障碍在抑郁症神经炎症和神经毒性中的作用及潜在机制，可能为开发对抗这一毁灭性精神疾病的新型治疗策略提供线索。
Introduction：重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）全球患病人数超过3亿，现有抗抑郁药和心理治疗疗效有限且起效延迟。单胺缺乏、下丘脑–垂体–肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA）轴失调等假说不能完全解释其异质性。小胶质细胞驱动的神经炎症和神经元损伤是抑郁症发生发展的关键病理因素，线粒体参与小胶质细胞激活调控。本文整合分子、细胞、动物和人群研究，探讨小胶质细胞线粒体功能障碍在抑郁症发病中的作用。
The origin and physio-pathological roles of microglia
The origin of microglia：小胶质细胞源自胚胎卵黄囊c-Kit
lowCD41
low祖细胞，具有原始红系生成潜能，不依赖造血干细胞（hematopoietic stem cells, HSCs），在发育早期侵入中枢神经系统并终身存在。
The physiological functions of microglia：生理条件下小胶质细胞以静息M0状态形成覆盖神经毡的网络，动态监视微环境，通过受体介导吞噬清除细胞外颗粒和突触结构，释放IGF-1、bFGF、NGF、BDNF等营养因子，并参与髓鞘发生和血管新生。
Microglia activation and polarization：激活的小胶质细胞增殖、形态由分支状转为阿米巴状，分泌免疫调节因子并吞噬病原体和碎片；经典分为促炎M1和抗炎M2表型，但疾病相关小胶质细胞（disease-associated microglia, DAM）等发现提示极化呈动态复杂谱系。
The role of microglia in depression
Microglia activation and polarization in depression：PET和尸检研究显示MDD患者前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）和前扣带皮层（anterior cingulate cortex, ACC）小胶质细胞激活，且与抑郁严重度正相关；LPS、CUMS、CSDS、CRS等动物模型亦见持续激活。抑郁症相关DAM（DepDAM）呈免疫抑制状态，与AD相关DAM不同，提示疾病异质性。
Microglia drive neuroinflammation in depression：抑郁患者外周血和脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）细胞因子升高，脑内NLRP3、TLR4-NF-κB通路过度激活；小胶质细胞分泌的促炎因子可破坏NMDA受体稳定性并引起兴奋毒性，外泌体miRNA可促星形胶质细胞A1转化。耗竭小胶质细胞或抑制其激活可缓解神经炎症和抑郁样行为。
Microglia influence neuroplasticity in depression：应激下小胶质细胞经CX3CR1和补体通路过度吞噬兴奋性突触，导致海马和PFC树突棘丢失；TNF-α、IL-1β等损害长时程增强（long-term potentiation, LTP）并促进长时程抑制（long-term depression, LTD），破坏学习与情绪调节的细胞基础。
The neuroprotective roles of microglia in depression：小胶质细胞激活并非纯病理；急性防御在慢性应激下转为适应不良。抗炎表型可清除损伤细胞和代谢废物、分泌IL-10并促进修复；PLX3397耗竭小胶质细胞可加重CUMS抑郁行为，提示治疗应恢复稳态而非单纯抑制。
Microglial mitochondria dysfunctions in depression：小胶质细胞维持免疫功能高度耗能，受线粒体能量代谢调控；线粒体功能障碍与抑郁症小胶质细胞异常激活密切相关。
Microglia metabolic reprogramming in depression
Metabolic reprogramming in microglia activation：静息小胶质细胞主要依赖氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）产生ATP；炎症或应激时转向有氧糖酵解（Warburg效应）。HIF-1α稳定上调HK2、PFKFB3、LDHA并抑制丙酮酸脱氢酶，使丙酮酸转向乳酸；琥珀酸积累进一步稳定HIF-1α，NF-κB和mTOR促进糖酵解。糖酵解支持吞噬、趋化和细胞因子释放，并经磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway, PPP）提供生物合成前体。
Microglial metabolic reprogramming in depression：CUMS小鼠脑内葡萄糖升高、糖酵解酶上调和己糖激酶（hexokinase, HK）活性增强；糖酵解为IL-1β、TNF-α合成供能，乳酸积累激活NLRP3。糖酵解抑制剂2-DG可减少ROS和促炎因子，缓解CUMS神经炎症和抑郁样行为，提示异常糖代谢形成恶性反馈。
Mitochondria-driven oxidative stress drives microglial activation in depression
Microglia activation and mitochondria-driven oxidative stress：M1小胶质细胞的ROS来自NOX1、OXPHOS和Fenton反应，作为信号增强吞噬和细胞因子产生；过量ROS损伤细胞，NO与mtROS形成过氧亚硝酸盐损伤电子传递链。PPP增加NADPH维持氧化还原，mortalin过表达可抑制LPS诱导的代谢转变和炎症。琥珀酸积累驱动复合体I反向电子传递（reverse electron transport, RET），产生mtROS；抑制复合体II可减少RET驱动的mtROS并促抗炎状态。
Microglial oxidative stress and depression：CSDS模型小胶质细胞ROS积累，损伤mtDNA和膜结构，激活NF-κB和MAPK；NAC清除ROS或PLX5622耗竭小胶质细胞可抑制CSDS抑郁样行为，支持小胶质细胞氧化应激的作用。
Microglial mitochondrial DNA abnormalities in depression
Mitochondrial DNA abnormalities in microglial activation：mtDNA是损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern, DAMP），为16,569 bp环状基因组；受损线粒体经BAK/BAX等通道释放mtDNA，形成循环游离mtDNA（circulatory cell-free mtDNA, ccf-mtDNA）。ccf-mtDNA经cGAS-STING轴激活IRF3和IFN-I，并经TBK1和NLRP3促炎；TLR9识别mtDNA后经MyD88激活MAPK和NF-κB，促进IFN-I和TNF-α，扩散神经炎症。
Mitochondrial DNA abnormalities in depression：MDD患者循环mtDNA升高，被视为潜在生物标志物；CRS大鼠海马mtDNA拷贝数降低，LPS处理的BV2细胞释放mtDNA增加；铅暴露和神经病理性疼痛小鼠mtDNA泄漏激活cGAS/STING，引起抑郁样行为。仍需更多经典抑郁模型验证。
Microglial mitochondrial fusion-fission imbalance in depression
Altered mitochondrial dynamics in microglia activation：线粒体经融合与分裂动态重塑；融合维持功能完整性，分裂参与运输、质量控制和受损器隔离。Drp1募集至外膜启动分裂，Drp1依赖分裂参与小胶质细胞激活；AD模型激活小胶质细胞线粒体动力学破坏，损伤线粒体释放可诱导星形胶质细胞免疫反应并形成正反馈。
Mitochondrial fusion-fission imbalance in depression：CUMS大鼠海马Drp1升高、MFN2降低、线粒体碎片化增加并伴抑郁样行为；MFN2过表达或DRP1敲低/抑制可减轻抑郁样行为。但现有研究多在脑组织或培养神经元，微胶质细胞融合分裂失衡在抑郁症中的作用尚待明确。
Microglial mitochondrial calcium homeostasis in depression
Mitochondrial calcium homeostasis in microglial activation：Ca
2+进入线粒体基质可增强ATP合酶和TCA循环；胞质Ca
2+经VDAC进入膜间隙，再经mtCU（MCU、EMRE、MICU1/2/3、MCUR1）等进入基质。小胶质细胞兴奋性受钙稳态调控，生理下支持监视功能，病理下DAMP/PAMP引起基质钙升高并激活细胞；MAM调控内质网-线粒体钙转运，影响应激下促炎反应。
Microglial mitochondria calcium homeostasis alteration and depression：产后抑郁（postpartum depression, PPD）模型中TSPO与TOM40互作并联合MCU调控线粒体钙稳态，阻断线粒体钙内流可抑制小胶质细胞驱动神经炎症并缓解抑郁行为；CSDS小鼠MAM中IP3R3-VDAC1-GRP75复合体增强内质网-线粒体接触，促进Ca
2+转运和ATP应激信号，导致线粒体损伤和NLRP3驱动神经炎症。
Microglial mitophagy deficiency in depression
Autophagy and mitophagy deficiency in microglial activation：自噬清除受损细胞器，线粒体自噬选择性清除受损线粒体；经典分PINK1-Parkin依赖和不依赖途径，后者涉及BNIP3、BNIP3L、FUNDC1与LC3结合。自噬/线粒体自噬失调经PI3K、AMPK、mTOR等通路调控小胶质细胞神经炎症；缺陷导致受损线粒体和mtDNA降解受阻、DAMP积累。UA、NR等线粒体自噬诱导剂可恢复线粒体功能并促抗炎极化；NLRX1参与吗啡诱导的不完全线粒体自噬和免疫抑制。
Microglial mitophagy impairment in depression：抑郁症中小胶质细胞线粒体自噬受抑制，功能异常线粒体积累；CMS大鼠脑内可见异常线粒体自噬。氟西汀可增强受损线粒体清除、提升线粒体自噬流并减少mtROS；冷束缚应激模型中线粒体过度分裂和不规则线粒体自噬引起ROS积累和NLRP3激活。槲皮素、AdipoRon、exendin-4等可促进线粒体自噬并改善抑郁样表型。
Microglial mitochondria-driven TSPO and AMPK-mTOR pathways in depression
TSPO in microglial activation：TSPO主要位于线粒体外膜，小胶质细胞激活时表达增强；调控mPTP开放和胆固醇转运，控制HK2线粒体招募以协调代谢与吞噬，并通过NADPH氧化酶依赖ROS及MAPK、NLRP3通路调控炎症，是微胶质细胞激活的生物标志物和PET靶点。
AMPK-mTOR pathway in microglial activation：AMPK-mTOR是能量感应通路；营养丰富时mTOR促合成、线粒体生物发生和OXPHOS，能量缺乏时mTOR受抑、AMPK激活并促线粒体生物发生和线粒体自噬。下游NLRP3、NF-κB、PGC-1α参与调控；AMPK抑制NF-κB/NLRP3，PGC-1α促抗炎表型。
Microglial TSPO and AMPK-mTOR pathway in depression：抑郁患者脑内TSPO结合增加；PPD模型TSPO表达及TSPO-TOM40结合升高，TSPO配体ZBD-2具抗炎抗抑郁作用。SPS大鼠纹状体mTOR介导葡萄糖代谢重编程；高脂饮食小鼠AMPK磷酸化抑制、mTOR磷酸化增强，驱动神经炎症和抑郁样行为；雷帕霉素和木香烃内酯通过抑制mTOR改善抑郁样行为。
Conclusions and future directions：线粒体能量代谢改变、氧化应激、mtDNA损伤、质量控制受损和钙稳态破坏共同驱动小胶质细胞异常激活，促进神经炎症和突触缺陷。DepDAM异质性与线粒体的关系尚不清楚，线粒体是否调节DAM转变需未来研究。靶向小胶质细胞线粒体是有前景的治疗策略，但血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）穿透和微胶质细胞靶向不足；需明确分子通路，开发脑靶向递送系统和线粒体特异性治疗，并基于炎症生物标志物开展分层临床试验。槲皮素、AdipoRon、exendin-4等已在临床前显示抗抑郁潜力。
