LRRK2^P1446L/MAPT^R5H双基因突变组合通过干扰素介导的神经炎症与肠-脑轴紊乱加重帕金森病多巴胺能神经元退变

《Journal of Neuroinflammation》：LRRK2P1446L/MAPTR5H rare variants drive interferon-mediated neuroinflammation and gut microbiota dysregulation in Parkinson’s disease

　　

摘要

与经典帕金森病（PD）不同，部分PD病例源于双基因变异组合，其临床表现复杂且分子机制尚不明确。我们鉴定出一例携带杂合LRRK2^P1446L和MAPT^R5H变异的家族性PD患者。利用患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）、基因敲入小鼠模型及多巴胺能细胞系，研究了这些突变的分子及表型后果。通过转录组和16S微生物组分析，阐明了潜在的致病通路。先证者表现为早发型、快速进展的PD，以运动功能障碍、认知下降及严重便秘为特征。由患者iPSCs衍生而来的多巴胺能神经元表现出酪氨酸羟化酶（TH）表达降低，以及磷酸化α-突触核蛋白和炎症细胞因子水平升高。与携带单一基因突变的小鼠相比，LRRK2^P1446L/MAPT^R5H双基因突变组合表现出加重的运动缺陷、多巴胺能神经元丢失和α-突触核蛋白聚集。中脑组织的转录组分析揭示了由STING-TBK1-IRF3通路介导的I型干扰素信号通路的强烈激活，并在突变多巴胺能细胞中得到进一步验证。此外，肠道菌群分析显示双基因突变小鼠存在明显的菌群失调，以Alloprevotella和Lactobacillaceae丰度增加以及Akkermansiaceae丰度降低为特征。综合而言，这些结果表明，LRRK2^P1446L/MAPT^R5H变异组合与帕金森病中的多巴胺能神经元退变、干扰素介导的神经炎症以及肠-脑轴紊乱密切相关。