综述：血管紧张素原的再认识：背景依赖型器官间串扰中介物的起源多样性、分子形式功能分化与靶向治疗的机遇及安全边界

《Journal of Translational Medicine》：Angiotensinogen as a molecular hub in interorgan communication

　　**摘要**血管紧张素原（AGT）是血管紧张素肽的唯一前体，其生理意义并不仅由前体丰度决定。尽管肝脏提供了循环中AGT的大部分来源，但在外周组织中检测到的蛋白质可能来源于局部合成、血管滞留、肾小球滤过、屏障穿越或受体介导的摄取。此外，AGT存在的分子形式具有功能性意义：完整的AGT和去(Ang I)AGT产生的效应与血管紧张素II（Ang II）不同——在某些条件下甚至与其相反。本综述将AGT重新定位为背景敏感的器官间串扰中介物，并对临床前模型与人类数据进行了明确区分。在小鼠中使用来源特异性敲除和谱系追踪技术的研究为肝脏到肾脏的AGT转运提供了最强的因果证据；大多数其他提出的轴缺乏这种精细的分辨率。人类遗传功能丧失研究已经明确确立了AGT对肾脏形态发生和血压调节的不可或缺性，而观察性队列和生物标志物研究很少能确定其组织来源或递送途径。最终，AGT在各个器官系统中的功能输出取决于其来源、分子状态、局部可及性、酶促加工和受体环境。靶向肝细胞的治疗药物，如zilebesiran和tonlamarsen，能产生持久的AGT抑制作用，与传统的每日服用血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）相比，可能减轻治疗负担。然而，其作用消退缓慢，加之目前缺乏坚实的心血管和肾脏结局数据，提出了一个尚未解决但至关重要的问题：在肾脏自身调节、体液-电解质平衡或对生理应激的升压反应受到损害之前，AGT减少的安全边际是多少？总体而言，AGT并非普遍存在的器官间信号分子；相反，它作为上游决定因素，其影响高度依赖于背景，由其产生部位、传播途径和加工模式所塑造。本综述系统地区分了实验上已建立的来源-靶点回路与合理但尚未证实的途径，并概述了在安全、组织选择性地应用AGT靶向治疗时必须满足的机制和临床标准。