综述：HIV-1感染中MAVS信号传导、炎症小体激活与焦亡的相互作用及其细胞类型依赖性调控机制

《Journal of Translational Medicine》：MAVS signaling in HIV-1 infection: linking innate viral sensing to inflammasome activation, pyroptosis and viral persistence

　　尽管抗逆转录病毒治疗取得了显著成功，但人免疫缺陷病毒1型（HIV-1）仍无法治愈，其原因在于潜伏性病毒储存库的持续存在以及伴随感染的慢性免疫激活。虽然先天免疫反应对于抑制病毒复制至关重要，但这些通路的持续激活也会导致免疫功能障碍、CD4? T细胞耗竭以及与HIV-1相关的合并症。在参与抗病毒免疫的分子中，线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）已作为一个关键调节因子崭露头角，它将细胞质内病毒RNA的识别与Ⅰ型干扰素产生、炎症信号传导及炎症小体激活联系起来。在本综述中，我们讨论了HIV-1感染期间MAVS信号传导、炎症小体激活与焦亡之间相互作用的现有证据。我们首先总结了MAVS激活的分子机制及其通过干扰素和NF-κB信号传导协调抗病毒反应的作用。然后，我们探讨了MAVS如何促进NLRP3炎症小体激活以及导致caspase-1激活、gasdermin D切割、细胞因子释放和焦亡性细胞死亡的下游事件。我们特别关注了这些通路在不同靶细胞中的不同结果。在髓系细胞和巨噬细胞中，HIV-1已进化出多种机制来抑制MAVS依赖性的抗病毒反应，从而促进病毒复制和持续感染。相比之下，静止期CD4? T细胞的未完成感染通过一条不依赖于MAVS的途径激活了IFI16依赖性、caspase-1介导的焦亡，这一过程现已被认为是导致CD4? T细胞耗竭和慢性炎症的主要驱动因素。我们还讨论了支持MAVS非依赖性通路（包括IFI16和CARD8介导的炎症小体激活）作用的新兴证据，强调了这些机制在补充抗病毒防御的同时也影响HIV-1的发病机制。总体而言，现有证据表明，HIV-1以细胞类型依赖的方式精细调节先天免疫信号，在有利的情况下抑制抗病毒反应以促进病毒持续感染，同时促进有助于疾病进展的炎症通路。我们区分了在HIV-1感染模型中已证实的机制、在其他病毒系统中已确立的发现以及需要在HIV-1中进一步验证的推测性联系。更好地理解MAVS-炎症小体-焦亡轴可能为开发宿主导向的治疗策略提供新的机会，这些策略旨在限制病毒持续感染、减少慢性炎症，并改善HIV感染者的长期预后。