早期非小细胞肺癌根治性术后生存相关的基因组决定因素及其在辅助治疗试验中的分布特征

《Journal of Translational Medicine》：Genomic determinants of overall survival in early-stage non–small cell lung cancer: a large-scale clinical sequencing cohort analysis with independent cohort comparison

　　

摘要

背景

尽管接受了以治愈为目标的 Surgery，早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中约有35%在五年内死亡。识别生存相关的基因组决定因素可能有助于优化风险分层，并为辅助治疗决策提供依据。

方法

我们分析了MSK-IMPACT 50K临床测序队列（发现队列）中4,097例原发性NSCLC患者，以及ALCHEMIST辅助化疗试验队列（独立比较队列）中1,176例患者的数据。采用多变量Cox回归模型，校正年龄、性别和肿瘤突变负荷（TMB），评估肿瘤突变负荷（TMB）、全基因组倍增（WGD）、单个基因突变和突变特征与总生存期（OS）的关联。在3,064例采用统一基因面板测序的患者中评估共突变模式。

结果

较高的TMB（校正后风险比[HR]=1.34，每增加一个log10单位；95%CI，1.22至1.49；P=8.2×10??）和WGD（校正后HR=1.35；95%CI，1.21至1.51；P=8.9×10??）独立预测较差的总生存期，且两者之间无显著交互作用（P=0.25）。基因水平分析识别出SMARCA4（HR=1.45；P=4.7×10??）、TP53（HR=1.42；P=1.7×10??）、KEAP1（HR=1.41；P=2.6×10??）和STK11（HR=1.25；P=0.002）为不良预后因素，而EGFR突变具有保护作用（HR=0.72；P=9.4×10??）。在ALCHEMIST比较队列中，STK11突变率显著低于真实世界的MSK-IMPACT队列（6.9% vs 13.7%；富集比0.51）。

结论

在本研究背景下，TMB、WGD以及TP53、KEAP1、SMARCA4和STK11的突变与较差的总生存期相关（EGFR突变则与较好的生存期相关），但由于观察性研究设计及缺乏分期和治疗数据，无法得出因果性或治疗预测性结论。辅助化疗试验人群中不良预后突变的减少值得在生物标志物驱动的试验设计中予以关注。