SARS-CoV-2通过纤溶酶竞争机制调控上皮钠通道诱导肺水肿的新机制及潜在治疗靶点

《Cell Biology and Toxicology》：Plasmin?mediated cleavage between SARS-CoV-2 spike protein and ENaC drives pulmonary edema

　　严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的高感染性源于其刺突（S）蛋白中插入的四个独特氨基酸残基（RRAR），称为多碱性切割位点。该位点与上皮钠通道（ENaC）的极为相似，且二者均可被纤溶酶切割。人类ENaC是负责调节体液平衡的蛋白质，其失调与肺损伤导致的死亡率直接相关，但ENaC在SARS-CoV-2感染中的作用及其由纤溶系统的调节仍不清楚。本研究分别应用S质粒和假病毒来模拟SARS-CoV-2感染。在表达人类血管紧张素转化酶2的小鼠中观察到肺水肿表现及ENaC失调，机制研究揭示S蛋白和ENaC均可被纤溶酶切割。此外，我们的结果表明S蛋白竞争性抑制了纤溶酶对ENaC的切割，而ENaC过表达抑制了纤溶酶诱导的S蛋白切割，从而阻碍SARS-CoV-2入侵。值得注意的是，多碱性切割位点突变的S质粒/假病毒与纤溶酶联用可逆转ENaC的下调。总之，我们的数据表明SARS-CoV-2通过纤溶酶对ENaC的竞争机制主要受多碱性切割位点调控，这揭示了SARS-CoV-2诱导肺水肿的新机制，并确定ENaC作为治疗SARS-CoV-2相关呼吸衰竭的潜在治疗靶点。