GCN5-YY1-ZDHHC9-RNF14调控轴通过棕榈酰化驱动结直肠癌脂质代谢重编程

《Cellular and Molecular Life Sciences》：GCN5-mediated acetylation of YY1 enhances ZDHHC9-dependent palmitoylation of RNF14 and promotes colorectal cancer progression

　　

摘要

背景

结直肠癌（CRC）是全球最常见的癌症之一，脂质代谢失调是 CRC 的一个标志。特别是循环和非循环肿瘤组织中的脂质代谢改变促进了 CRC 的发生和发展。然而，将脂质代谢重编程与 CRC 发病机制联系起来的精确分子机制尚不清楚。

方法

使用 CRC 细胞系和小鼠异种移植模型研究了 RING 指蛋白 14（RNF14）棕榈酰化、锌指 DHHC 型棕榈酰转移酶 9（ZDHHC9）、氨基酸合成总控制 5 样蛋白 2（GCN5）和阴阳蛋白 1（YY1）在调节脂质代谢中的作用。使用腺病毒转导引入野生型和缺乏棕榈酰化的 RNF14 构建体。使用蛋白质免疫印迹、免疫沉淀和免疫荧光分析蛋白质表达、翻译后修饰和蛋白质 - 蛋白质相互作用。使用酰基树脂辅助捕获测定法测量 RNF14 棕榈酰化水平。使用细胞计数试剂盒 8 检测细胞活力。

结果

RNF14 在半胱氨酸 407 处的棕榈酰化通过防止泛素介导的降解来稳定该蛋白质，从而增强脂质代谢并促进肿瘤生长。这种棕榈酰化反应由 ZDHHC9 催化。沉默 ZDHHC9 破坏了 RNF14 棕榈酰化，损害了脂质代谢，并强烈抑制了肿瘤进展。此外，GCN5 介导的 YY1 乙酰化激活了 ZDHHC9 的表达，从而形成了一个增强 RNF14 棕榈酰化和脂质代谢重编程的调控轴。

结论

本研究揭示了一种新的依赖棕榈酰化的机制，该机制调节 CRC 中的脂质代谢。因此，靶向 GCN5–YY1–ZDHHC9–RNF14 轴可能是一种针对 CRC 的有前景的治疗策略。