新辅助免疫治疗后非小细胞肺癌的CT影像生物标志物：从疗效评估到手术决策

《Frontiers in Medicine》：CT imaging biomarkers after neoadjuvant immunotherapy in resectable non-small cell lung cancer: from response assessment to surgical decision-making

　　

摘要专业翻译 新辅助免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）通常与铂类化疗联合使用，已改善可切除非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的病理学应答和无事件生存期（event-free survival，EFS）。然而，术前评估仍然困难，因为影像学改变并不直接反映残留存活肿瘤的量。免疫细胞浸润、水肿、坏死、肉芽肿性淋巴结反应和修复性纤维化可能在达到主要病理学应答（major pathologic response，MPR）或病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）的情况下仍维持肿瘤大小不变，而小的存活肿瘤巢可能残留于看似纤维化的病灶内。本Mini Review综述了新辅助免疫治疗后的计算机断层扫描（computed tomography，CT）生物标志物，重点关注常规CT和双能CT（dual-energy CT）、影像组学（radiomics）、delta-影像组学（delta-radiomics）及深度学习模型。基于大小的疗效评估标准具有可重复性，但不足以进行组织特征描述。部分以回顾性为主的研究提示，时间序列模型可增加信息量，但其可迁移性和临床实用性仍不确定。研究人员区分了四种预期用途：病理学应答预测、淋巴结再分期、技术可切除性与手术复杂性评估，以及预后判断。常规CT为解剖学和并发症评估提供依据；定量应答模型仍处于研究阶段。当可疑的新发或增大淋巴结可能改变根治性手术决策时，应进行组织学确认。结构化报告清单将影像学不确定性链接至多学科行动。影像生物标志物应补充临床、病理学和分子数据，目前不应被用于省略手术。

论文主体内容学术总结

1 引言

可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗正被新辅助及围手术期免疫检查点抑制重塑。随机III期试验支持新辅助纳武利尤单抗联合化疗（CheckMate 816）以及同时包含术后免疫治疗的围手术期方案。NADIM II为随机II期试验。早期NEOSTAR队列分别评估了免疫检查点抑制剂（ICI）单药、双ICI联合及含化疗联合方案。这些方案以及初始可切除与转化治疗人群不可互换。分期标签须结合各研究采用的分期版本进行解读。免疫治疗时代之前，肿瘤直径缩小通常被视为细胞减灭的实用替代指标。免疫检查点阻断后，治疗后病灶可能包含不同比例的有活性肿瘤、坏死、活化淋巴细胞、巨噬细胞、水肿、胆固醇裂隙、肉芽组织和纤维化。因此，影像学稳定的肿块可能仅含少量或无活性肿瘤，而轻度体积缩小可能伴随临床相关的残留病灶。新发或增大的纵隔淋巴结也可能代表肉芽肿性淋巴结免疫反应而非转移进展。术前影像检查须同时完成多项任务：估计MPR或pCR的概率、识别明确进展、对淋巴结再分期、确定技术可切除性、描绘肿瘤与肺血管或支气管的关系、检测治疗相关并发症并预判手术复杂性。

1.1 综述方法

采用定向叙述性检索，优先纳入2018年以来的主要临床研究，以及更早的疗效评估标准。研究选择强调治疗背景、扫描时机、手术病理学和独立或前瞻性验证。混合转化队列和仅术后输入的研究被单独识别。

2 影像-病理学不一致的机制基础

根据国际肺癌研究协会（IASLC），MPR通常指治疗后的原发肿瘤床残留存活肿瘤≤10%；pCR要求原发肿瘤和所取样区域淋巴结无存活肿瘤，通常对应ypT0N0。淋巴结应答应单独报告。存活组织丢失可减少体积和强化程度，而免疫浸润、水肿、出血和修复性纤维化可能维持病灶体积或改变衰减值。小的存活肿瘤巢可能残留于瘢痕内。这些是相互作用的治疗相关过程，而非由肿瘤细胞死亡启动的必然序列。在NADIM研究中，新辅助治疗后循环肿瘤DNA（ctDNA）与生存的关联强于RECIST 1.1评估的应答，说明了解剖学应答的生物学局限性。双能CT观察同样提示肿瘤微环境和灌注相关特征有助于解释RECIST应答与病理学缓解之间的不一致，但并未确立影像学对病理学的替代。区域淋巴结增加了另一层不确定性。免疫激活可产生淋巴结增大和肉芽肿性炎症而无存活转移，即淋巴结免疫反应现象。在肺门区，治疗相关炎症和纤维化可能模糊肺动脉、静脉和支气管周围的组织平面。

3 常规CT生物标志物：超越直径变化

增强胸部CT仍是术前胸内再分期和手术解剖评估的核心，但不能替代适当的远处和脑部分期。RECIST 1.1分类仍应作为解剖学描述符报告，而非病理学应答的替代。RECIST 1.1稳定疾病可包含pCR、MPR和大量残留肿瘤。iRECIST允许确认初始未确认的进展，通常在4–8周后，但该标准为免疫治疗试验设计；等待该间隔在计划手术前可能不切实际，不应自动延迟切除。候选CT影像特征包括最长径百分比变化、体积缩小、衰减或密度变化、空洞形成、实性成分丢失、空气支气管征恢复以及肿瘤-血管或肿瘤-支气管界面改变。术前扫描还应描述胸膜接触、胸壁侵犯、叶间裂延伸、血管包绕、支气管狭窄和淋巴结疾病分布。双能CT通过碘浓度、标准化碘浓度、有效原子序数和虚拟单能重建提供额外定量信息。系列判读比孤立的治疗后扫描更具信息量。放射科医师应并排比较治疗前和术前图像，记录消退和新发炎症性改变，并明确说明异常表现更可能代表存活肿瘤、治疗效应还是不确定的混合状态。记录从末次治疗到CT以及从CT到手术的间隔。系列测量要求可比的对比剂时相、层厚、重建核、呼吸条件和分割；原发肿瘤和淋巴结应分别评估。

4 影像组学、delta-影像组学和深度学习

影像组学将医学图像转化为形状、强度分布、纹理和小波变换异质性的定量描述符。治疗前CT模型可估计后续病理学应答的概率，而治疗后模型试图识别残留肿瘤床。Delta-影像组学直接量化时间序列特征变化，与治疗应答在生物学上一致。回顾性CT模型显示出可变而非一致高的判别性能。在She等的274例患者研究中，临床/深度学习联合模型对MPR的外部AUC为0.75。在263例患者的时间序列影像组学研究中，联合模型AUC从开发集的0.89下降至外部测试的0.78；外部队列中优于delta-影像组学的差异不显著。这些结果应谨慎解读。仅手术队列因排除进展、毒性或不可切除病例而产生选择性和验证偏倚。内部随机分割不能确立可迁移性。外部校准和决策曲线分析（DCA），以及与放射科医师、RECIST、临床分期和简单临床模型的比较，是AUC之外所必需的。NeoPred在50例前瞻性评估患者中，双时间点CT的AUC为0.760，专家AUC报告为0.720，AI辅助专家性能达到0.829，但尚不确立部署就绪状态。

5 淋巴结再分期与影像学指导的手术决策

新辅助免疫治疗后的手术决策不应简化为二元影像学应答评估。淋巴结再分期是误分类的高风险点。在NEOSTAR的ad hoc分析中，ICI治疗患者中淋巴结免疫反应发生率为16%，而历史化疗组为0%。如果新发或增大淋巴结将排除根治性手术或改变治疗方向，应考虑超声支气管镜引导取样、纵隔镜检查或其他适当的组织确认方法。影像学淋巴结消退并不消除手术中系统性淋巴结评估的必要性。术前报告应描述肿瘤与肺动脉、静脉、叶和主支气管、叶间裂、胸壁、纵隔及邻近肺叶的关系。肺门软组织增厚和脂肪平面消失可能提示解剖困难但不证明侵犯。影像学发现应在包括胸外科、肿瘤内科、放射科、呼吸科和病理科的多学科团队中讨论。持续肿瘤大小本身不应在疾病仍可切除且无经证实的进展时作为省略或推迟手术的理由。同样，预测pCR的影像学模型尚不足以支持非手术管理。

6 与分子生物标志物的整合及未来研究

CT描述影像可见的疾病体积，而非全部微观或转移负荷；空间分辨率、部分容积效应和解剖覆盖范围仍有限。组织生物标志物和ctDNA提供互补信息。分子背景不得与影像学替代指标的验证相混淆。一个整合时间序列CT、组织PD-L1、组织学、ctDNA和临床分期的候选模型仍须在其目标手术人群中验证。前瞻性研究应预先定义生物标志物旨在改善的临床决策。MPR/pCR预测、纵隔再分期、手术难度和复发预后需要不同的终点；预测特定治疗获益还需适当的比较性证据。采集和时间安排应统一，病灶和淋巴结应可重复分割，独立验证应包括开发集中未代表的扫描仪、机构、组织学亚型和方案。校准、DCA、亚组性能和失败案例与判别性能同等重要。最有用的未来CT生物标志物可能不是单一数值，而是结合时间形态学、碘相关测量、瘤周重塑和淋巴结行为的结构化特征组合。优先事项包括前瞻性纳入未达手术的患者、跨采集方案的可重复性，以及测试模型辅助判读能否安全改变管理。影像组学研究应遵循报告和可重复性标准，包括CLEAR、CLAIM和TRIPOD+AI声明。深度学习研究还应记录预处理、架构、代码或模型可用性及可重复性保障。

7 结论

可切除NSCLC新辅助免疫治疗后的CT评估必须在定义淋巴结状态、并发症和手术解剖的同时评估残留疾病不确定性。炎症、坏死、水肿、肉芽肿性反应和纤维化可模糊病灶大小与存活肿瘤之间的关系。常规解剖学评估在临床上已确立，而双能测量、影像组学和深度学习应答模型仍处于研究阶段。外部判别性能本身不能确立临床实用性或证明省略手术的合理性。当前优先事项是结构化报告，在管理将改变时链接组织确认，并支持多学科手术规划，辅以前瞻性验证和校准的决策支持模型。