增塑剂DINCH在大鼠与人类中的药代动力学对比研究：单次口服给药后血液代谢物浓度及尿排泄特征的跨物种分析

《Toxicology Letters》：Cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid diisononyl ester (DINCH) and its metabolites in body fluids of rats and humans after single oral doses of DINCH

　　

摘要

欧洲食品安全局（EFSA）已为增塑剂 DINCH（环己烷 -1,2-二羧酸二异壬酯）设定了 1 mg/kg 体重/天 的每日允许摄入量（TDI）。为了表征单次给药后产生的最大内部剂量，并评估将大鼠毒代动力学外推至人类的相关种属差异，定量分析了雄性 Wistar 大鼠和男性人类志愿者血液中 DINCH 及其代谢物（特异性单酯：MINCH、OH-MINCH、oxo-MINCH、cx-MINCH；非特异性代谢物：CHDA）的浓度 - 时间曲线。此外，还评估了人类代谢物的尿液排泄情况。给药采用单次口服环氘代 DINCH（大鼠：1 或 40 mg/kg 体重；人类：1 mg/kg 体重）。在大鼠中，胃肠道吸收表现出饱和现象，因为给药剂量增加 40 倍仅导致 C_max 和 AUC 增加约 25 倍。跨种属来看，血液中 C_max 的层级关系是一致的：DINCH > CHDA > cx-MINCH > MINCH > OH-MINCH > oxo-MINCH。

值得注意的是，人类在 1 mg/kg 体重（1.74 μM 和 0.10 μM）给药后血液中的 DINCH 和 MINCH 的 C_max 值，与大鼠在接受高出 40 倍剂量后观察到的值（4.4 μM 和 0.11 μM）相当。相应的 AUC∞ 值显示出相同模式，表明人类体内 DINCH 的全身暴露量更大，尽管这在一定程度上被血浆蛋白结合所抵消。

在人类中，约 50% 的 MINCH 和 70–80% 的其他单酯代谢物发生了葡萄糖醛酸化，而在大鼠中这些代谢物保持未结合状态。CHDA 在两个种属中均未结合。

总体而言，这些数据突显了 DINCH 在大鼠和人类代谢中的共同特征和种属特异性特征。

Daniel Bury|Rainer Otter|Angelika Langsch|Alexandra Gotthardt|Benedikt Ringbeck|Patrick O. Helmer|Heiko Hayen|Thomas Brüning|Holger M. Koch