从缺氧到愈合：局部应用去铁胺促进糖尿病动物模型伤口闭合与血管新生——系统评价与荟萃分析

《Translational Research》：From Hypoxia to Healing: Topical Deferoxamine Enhances Wound Closure and Neovascularization in Diabetic Animal Models – A Systematic Review and Meta-Analysis

摘要
慢性伤口是重大的健康负担，影响全球约 0.22% 的人口。糖尿病足溃疡尤为常见且严重，因其具有高感染、截肢和复发风险。去铁胺（DFO）是一种铁螯合剂，可稳定低氧诱导因子信号并促进血管生成，已在临床前研究中作为局部疗法用于改善糖尿病伤口修复。本系统综述和荟萃分析评估了 DFO 在糖尿病大鼠和小鼠伤口模型中的外用应用。
遵循 PRISMA 指南并进行前瞻性 PROSPERO 注册，于 2025 年 11 月系统检索了 MEDLINE（PubMed）、Embase 和 Web of Science 数据库。使用 SYRCLE 偏倚风险评估工具评估内部有效性。主要终点为伤口闭合率（%），次要终点为通过 CD31 阳性血管的免疫组织化学定量评估的新生血管形成。
系统综述纳入了三十八项研究，其中 29 项提供了足够的荟萃分析数据。与不含 DFO 的对照组相比，外用 DFO 显著改善了伤口闭合（MD 13.26%，95% CI 10.70–15.83）并增加了新生血管形成（SMD 2.39，95% CI 1.64–3.14）（两者均 p < 0.0001）。在各种实验设置和递送系统中均观察到益处。亚组发现进一步表明，维持局部 DFO 的可用性可能增强疗效。
外用 DFO 疗法显示出强大的临床前证据，可改善糖尿病伤口愈合，支持临床转化。未来的工作应优先开发递送平台，以实现受控、延长的局部 DFO 暴露，从而最大化慢性伤口患者（尤其是糖尿病患者）的治疗益处。

引言
意外创伤、慢性压力、多种疾病以及选择性外科手术都可能导致皮肤伤口。虽然大多数急性伤口会在可预测的时间内愈合，但愈合过程可能会延迟并进展为慢性、不愈合的缺陷。慢性伤口构成了重大的健康负担，汇总患病率约为每 1000 人 2.21 例 1，并影响了近 2.5% 的美国人口的生活质量 2。在慢性伤口中，糖尿病足溃疡尤为常见且具有临床后果，伴有高感染、截肢和复发风险 3。
病理性伤口愈合是多因素的，受伤口大小和深度、动脉或静脉灌注受损、免疫功能失调、微生物污染或感染以及持续的机械应力影响。糖尿病是突出的风险状况，因为它结合了其中的多种决定因素。持续的高血糖导致微血管和宏观血管损伤、过度的氧化应激、失调的炎症反应和神经病变，这些共同减少了伤口床的氧气和营养输送，损伤细胞，并削弱保护性感觉。因此，轻微的伤害可能未被察觉，机械压力可能持续存在，伤口可能扩大并对愈合产生抗药性 4, 5, 6, 7。当前的伤口护理主要通过湿度控制、清创、感染管理和减轻过度的炎症/氧化应激 8 来改善局部环境，但很少针对受损的新生血管形成，这是（糖尿病）伤口修复的核心限制。去铁胺（DFO；Desferal?/desferrioxamine）是一种临床批准的药物，已在临床前动物研究中显示出促血管生成作用和改善皮肤伤口愈合的效果，使其成为靶向促血管疗法的有前景的候选药物。
DFO 是一种六齿铁螯合剂，以 1:1 的复合物与三价铁离子（Fe3?）结合，具有极高的亲和力（报告的稳定常数 log β ≈ 30.6），这使其成为最强的铁络合剂之一 9。通过降低细胞内铁的可用性，DFO 可以稳定低氧诱导因子 -1α（HIF-1α）。在常氧条件下，脯氨酰羟化酶结构域（PHD）酶促进持续的 HIF-1α 降解，并需要铁作为辅因子。当 PHD 活性降低时（例如通过铁螯合），HIF-1α 积累，在细胞核内与 HIF-1β 二聚化，并诱导促血管生成靶点如 VEGF，从而促进新生血管形成并改善伤口床的氧气和营养输送 10。此外，通过隔离不稳定（氧化还原活性）铁，DFO 可能减少铁催化的活性氧（ROS）生成，并限制氧化损伤对细胞膜、蛋白质和核酸的影响，这些过程可能会破坏伤口修复 11。
临床上，全身性 DFO 疗法获 FDA 批准用于急性铁中毒和慢性铁过载，特别是在与疾病相关过程或反复输血导致的铁积累相关的疾病中 12。因此，系统综述和荟萃分析主要关注铁过载情况下的全身性 DFO 基于螯合，包括地中海贫血 13, 14、镰状细胞病 15 和骨髓增生异常综合征 16。除铁过载外，超说明书的全身性 DFO 使用已针对慢性肾脏病（CKD）中的铝中毒 17 和脑出血 18, 19, 20 进行了系统综述。
结合我们最近调查局部 DFO 应用在动物模型中骨折愈合的工作 21，评估局部及特别是外用 DFO 涵盖各种适应症的系统综述和荟萃分析仍然稀缺。外用递送策略具有吸引力，因为它直接靶向伤口微环境，可以在受伤部位增强促血管生成信号，并且与全身性螯合相比，可能降低全身性不良事件的风险。
尽管临床前发现令人鼓舞，但支持外用 DFO 用于伤口愈合的临床证据仍然有限。在 ClinicalTrials.gov 上，仅有一项评估局部 DFO 用于糖尿病足溃疡的试验已注册（NCT03137966：https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT03137966），而一项针对镰状细胞慢性腿部溃疡的试验因缺乏入组而被撤回（NCT04058197：https://clinicaltrials.gov/study/NCT04058197）。因此，人类外用 DFO 伤口治疗的证据主要限于基于个案的报告，包括在 β-地中海贫血的不愈合伤口中使用外用 DFO 22 以及在放射治疗相关的胸部伤口中使用 23。
只有少数小型叙述性综述和文章讨论了在临床前动物环境中外用 DFO 在伤口愈合中的应用 24, 25, 26, 27。因此，据我们所知，本系统综述和荟萃分析是首次综合努力，旨在综合并重新统计评估针对以下研究问题的临床前证据：“去铁胺外用应用于伤口床能否增强糖尿病动物模型中的皮肤伤口愈合？”。
因此，评估了糖尿病大鼠和小鼠模型中的外用 DFO 伤口疗法，以伤口闭合率作为主要终点，以 CD31 阳性血管指标作为次要终点，作为新生血管形成的组织学替代指标。通过汇总所有符合条件的研究，本系统综述和荟萃分析旨在提高统计效能，并提供 DFO 在糖尿病伤口修复中治疗潜力的严格定量证据基础。

片段
材料与方法
本系统综述和荟萃分析已在“国际系统综述前瞻性注册平台”（PROSPERO）中前瞻性注册，注册号为 CRD420251172142，标题为“外用以去铁胺（DFO）对糖尿病动物模型伤口愈合的影响：系统综述和荟萃分析方案”。
综述开展的过程符合“系统综述优先报告条目...

文献检索
数据库检索确定了 230 条记录（图 2）。重复项分两个阶段去除：首先在 EndNote 中进行自动去重，随后进行人工验证以确认并补充自动过程，共排除 114 条重复记录。剩余记录根据预定的纳入标准进行筛选（PROSPERO：CRD420251172142）。基于细致的标题/摘要及随后的全文评估，75 条记录因不符合...被排除

讨论
本系统综述和荟萃分析综合了糖尿病大鼠和小鼠伤口模型中外用 DFO 应用的临床前证据，并显示出与不含 DFO 的对照组相比伤口愈合的一致性改善（图 4）。在亚组分析中，在广泛的实验背景下观察到有益效果，没有证据表明该效果受动物物种（附录 A：补充图 2）、性别（附录 A：补充图 3-4）...显著影响，

结论
总之，本系统综述和荟萃分析针对临床前糖尿病伤口模型表明，外用 DFO 可显著改善伤口闭合并增强新生血管形成，与不含 DFO 的对照组相比。这些发现表明，三价铁螯合导致细胞内铁的可用性降低，从而促进血管化和伤口愈合。综合观察到的持续益处、DFO 的广泛可获得性以及外用应用的良好耐受性

资助
Timo Gaber 获得了联邦教育与研究部（BMBF）的资金，拨款编号为 01KC2011A。本研究本身未收到任何来自公共、商业或非营利资助机构的特定拨款。

贡献
Daniel Müller（第一审查员）筛选和审查了文献，进行了质量评估，提取和分析了数据，进行了统计分析，设计了图表，并撰写了手稿。Lisa Blindzellner（第二审查员）进行了筛选和质量评估，并核实了提取数据的准确性。Paula Hoff 和 Timo Gaber 为本研究提供了关键概念输入，担任监督人/顾问以提供专业知识支持，并且

CRediT 作者贡献声明
Daniel Müller：概念化，数据整理，形式化分析，调查，方法论，项目管理，软件，验证，可视化，写作 – 初稿，写作 – 审阅与编辑。Lisa Blindzellner：调查，验证，写作 – 审阅与编辑。Paula Hoff：概念化，监督，写作 – 审阅与编辑。Timo Gaber：概念化，资金获取，监督，写作 – 审阅与编辑。Jens Klotsche：形式化分析，验证，写作过程生成式人工智能和人工智能辅助技术声明
在本工作准备期间，作者使用了 ChatGPT 5.4 进行语言编辑，包括措辞改进和拼写更正。使用该工具后，作者仔细审查并根据需要编辑了内容，并对发表文章的内容承担全部责任。

伦理批准
由于本研究是仅使用已发表数据的系统综述和荟萃分析，因此无需额外的伦理批准。

注册与方案
本系统综述的研究方案已在 PROSPERO 上前瞻性注册，注册号为 CRD420251172142。

图表制作
所有图表均由作者使用 R（版本 4.3.1；R Foundation for Statistical Computing，奥地利维也纳）和 RStudio（Posit Software，美国波士顿）生成，除图 1 和图形摘要外，后者使用 BioRender（Science Suite Inc.，加拿大安大略省多伦多市）创建。
图形摘要：Müller, D. (2026) https://BioRender.com/ra1joaw
图 1：Müller, D. (2026) https://BioRender.com/1cfjm34
补充材料（附录 A 和 B）随本手稿一同置于

CRediT 作者贡献声明
Daniel Müller：概念化，数据整理，形式化分析，调查，方法论，项目管理，软件，验证，可视化，写作 – 初稿，写作 – 审阅与编辑。Jens Klotsche：形式化分析，验证，写作 – 审阅与编辑。Lisa Blindzellner：调查，验证，写作 – 审阅与编辑。Frank Buttgereit：写作 – 审阅与编辑。Robert Sabat：写作 – 审阅与编辑。Paula Hoff：概念化，监督，写作 –

利益冲突声明
所有作者均已阅读期刊关于披露潜在利益冲突的政策。作者声明他们没有财务或个人关系，这些关系可能被视为影响所描述的研究。

Daniel Müller|Jens Klotsche|Lisa Blindzellner|Frank Buttgereit|Robert Sabat|Paula Hoff|Timo Gaber