一项评估25价肺炎球菌结合疫苗（IVT-PCV25）在婴幼儿中安全性与免疫原性的二期临床试验

《Vaccine》：Phase 2 trial to evaluate the safety and immunogenicity of a 25-valent pneumococcal conjugate vaccine (IVT-PCV25) in infants

　　

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  IVT-PCV25的安全性特征看起来可接受，未发现重大安全信号。
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  IVT-PCV25的安全性或免疫原性未明显受制剂的影响。
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  IVT-PCV25具有免疫原性，表现为IgG GMC升高或OPA GMT升高，或两者均有升高。
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  六个IVT-PCV25血清型抗原的IgG GMC均低于0.35 μg/mL的汇总阳性截止值（CoP）。
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  制剂变更可能有助于改善IVT-PCV25的进一步临床开发。

引言

Streptococcus pneumoniae（肺炎链球菌）是5岁以下儿童严重肺炎的主要病因，并引起中耳炎、脑膜炎和脓毒症等其他疾病 [1]、[2]。第一种在婴儿和2岁以下儿童中有效的肺炎球菌疫苗是Prevnar（Wyeth），它是一种7价肺炎球菌结合疫苗（PCV7），基于成功的Hib结合疫苗，当多糖与载体蛋白结合时，在婴儿中的免疫原性更强 [3]、[4]、[5]。Prevnar 7含有肺炎球菌荚膜抗原，各自与载体蛋白——白喉毒素无毒突变体、交叉反应物质197（CRM₁₉₇）——结合。Prevnar 7于2000年引入用于婴儿和幼儿。

Prevnar 7有限的血清型覆盖范围以及其引入后新出现的非疫苗血清型所致疾病负担的增加，推动了下一代10价和13价PCV的开发，以在全球范围内对常见致病血清型提供额外的保护 [6]。这些疫苗对疫苗型侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）的有效性已有报道，分别针对3+1方案（分别为86%至96%和73%至100%）和2+1方案（分别为67%至86%和92%至97%） [7]。此外，2025年英国国家免疫规划引入了13价PCV的1+1方案，这反映了疫苗突破病例并不比2+1方案显著更频繁的证据 [8]、[9]。

尽管PCV得到了广泛使用且疾病负担有所下降，S. pneumoniae（肺炎链球菌）仍然是导致儿童死亡的主要细菌病因，全球估计有225,000名5岁以下儿童死亡；其中高达95%发生在亚洲和非洲 [10]。IPD病例仍然持续发生，非疫苗型IPD的发生率大幅增加 [11]、[12]。作为扩大血清型覆盖范围挑战的一部分，15价PCV（Vaxneuvance，默沙东公司）和20价PCV（Prevnar 20，辉瑞公司）最近已获得许可用于婴儿 [13]、[14]、[15]、[16]、[17]。然而，提高PCV的价数也与某些血清型的免疫原性相对减弱或不平衡有关 [17]、[18]、[19]。

候选PCV IVT-PCV25的设计旨在进一步扩大血清型覆盖范围，包含25种肺炎球菌血清型的荚膜多糖，包括其他已获许可PCV中存在的血清型以及因全局重要性和潜在侵袭性而选择的额外血清型 [6]、[20]。它还被设计为低成本生产，以支持其纳入中低收入国家的国家疫苗接种方案 [21]。IVT-PCV25使用CRM₁₉₇作为蛋白结合剂，并在多糖与CRM₁₉₇之间使用一种新型酰肼-聚乙二醇-酰肼连接子。IVT-PCV25还含有磷酸铝作为佐剂。

为支持在婴儿中评估IVT-PCV25的工作，加拿大对健康年轻人进行的两项临床试验发现，单剂IVT-PCV25耐受性良好且具有免疫原性 [20]。因此，本文报道的IVT-121临床试验旨在评估在婴儿中以三剂初免方案给予IVT-PCV25的安全性和免疫原性。评估包括三种不同剂量梯度配方的IVT-PCV25之间的比较，以及这些配方与作为阳性对照的Prevnar 20的比较。两种剂量梯度配方（低剂量或高剂量[每种抗原2.2 μg或4.4 μg]）与加拿大试验之一中使用的相同，第三种是混合剂量配方，其中根据加拿大试验结果预期的低免疫原性抗原以及在疫苗突破病例中流行的血清型为4.4 μg，其余为2.2 μg。选择菲律宾是因为PCV的接种方案与WHO扩大免疫规划（EPI）在婴儿中的方案相同（3+0方案[6、10、14周]），并且具备在婴儿中进行临床试验的合格场地和专业能力 [22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]。

章节摘要

试验设计与试验疫苗

本研究报道了一项为期9个月的二期随机、双盲、阳性对照临床试验（

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