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《Vaccine》：Quantifying the impact of pathogen interactions on vaccine effectiveness estimates in the test-negative design

　　

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  提出了一种理论框架，量化了病原体依赖性偏倚在TND VE估计中的作用。
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  病原体依赖性将流感VE朝特定病原体方向偏移。
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  依赖性相关偏倚小于基线模型特异性差异。
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  全病原体阴性对照产生了最稳定的VE估计值。
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  使用来自66,117名儿童的真实世界数据对理论框架进行了实证评估。

引言

疫苗接种仍然是预防感染最具成本效益的策略。尽管安慰剂对照的随机对照试验是评估疫苗有效性的标准方法 [1]，但检测阴性设计（TND）已被广泛用于真实世界的疫苗有效性（VE）评估，因为它能够有效地纠正参与者就医行为所导致的偏倚 [2]，[3]。该设计的一个关键方法学假设是疫苗对其他产生相似疾病或症状的非目标病因没有影响 [4]。然而，多项研究发现，疫苗接种会影响非目标病原体的感染风险。一些基于人群的观察性研究发现，接种流感疫苗的儿童可能发生非流感病毒感染的风险增加 [5]，[6]。在COVID-19大流行期间，基于人群的研究也表明，接种流感疫苗与SARS-CoV-2感染风险降低相关 [7]。动物模型的实验结果也显示，接种减毒活流感疫苗（LAIV）可显著减少SARS-CoV-2在上呼吸道的复制和排出 [8]。这些发现均对TND的假设提出了挑战，但它们对VE评估产生偏倚的程度仍尚不明确。

影响疫苗对非目标病原体感染风险的一个关键因素是病原体之间的相互作用。越来越多的证据表明，呼吸道病原体并非独立传播，而是可能表现出协同或拮抗作用 [9]，[10]，[11]。特别是流感病毒，已被证明可与呼吸道细菌和病毒病原体发生相互作用。在人群水平上，流感病毒感染可增加宿主对常见呼吸道细菌的易感性，1918年流感大流行期间肺炎链球菌所致的高死亡率即为佐证 [12]，且与肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌等继发性细菌感染相关 [12]，[13]，[14]，[15]。相反，流行病学数据和动物模型均表明流感病毒与人类鼻病毒（HRV）呈负相关 [10]，[16]，[17]，[18]，[19]。甲型流感病毒（IAV）还可抑制呼吸道合胞病毒（RSV）感染 [20] 以及SARS-CoV-2的复制 [21]，[22]，[23]。由于流感感染可改变其他呼吸道病原体的感染风险，流感疫苗接种可能通过减少流感感染而间接改变与流感相互作用的非流感病原体的感染风险。

尽管此前一项关于流感VE的TND研究考虑了病毒干扰 [24]，但很少有研究量化潜在的病原体相互作用及其产生的病原体依赖性如何使基于TND的VE估计产生偏倚，且量化这些效应的理论模型仍十分有限。由于多重检测数据允许根据非流感病原体状态对流感阴性对照组进行进一步分类，因此需要一个理论框架来阐明特定病原体的对照组成如何影响基于TND的VE估计。在本研究中，我们首先从理论上推导了病原体依赖性在VE估计中引入的偏倚。然后为了实证评估理论发现，我们应用TND，使用针对13种呼吸道病原体的多重检测数据集，通过选择不同的对照组来估计VE。

各节摘要

流感VE估计偏倚的理论框架

鉴于流感与非流感呼吸道病原体之间潜在的相互作用，我们建立了一个理论框架来刻画病原体依赖性如何通过TND影响流感VE估计。设X表示一种可能与流感相互作用的非流感呼吸道病原体。我们构建了3种不同对照情景下的VE估计值（表1）。当仅以标准流感阴性作为对照（对照组1）时，估计的VE表示为 ${\mathit{VE}}_e$。 ${\mathit{VE}}_1$ 表示

流感VE偏倚的理论分布

图1展示了在3种不同对照下流感VE估计的总相对偏倚的理论分布。在本研究指定的参数范围内，${\mathit{VE}}_e$、${\mathit{VE}}_1$ 和 ${\mathit{VE}}_2$ 的总相对偏倚主要呈正值，表明在指定框架下，基于TND的VE估计可能高估目标累积风险 $\mathit{VE}$。总相对偏倚随流感相关ARI症状的累积风险 ${\lambda }_F$ 的增加而增加，随较高的 $\mathit{VE}$ 而减小。

讨论

本研究建立了一个理论框架并将其应用于真实世界数据，以评估病原体依赖性在TND中对流感VE估计的影响。具体而言，使用非流感病原体阳性对照产生了差异较大的估计值，而使用阴性对照则提供了更稳定的估计值。通过将理论推导与实证评估相结合，我们的研究扩展了先前的理论和基于仿真的工作 [24]，[28]，[29]，[30]，[31]，并

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Zibin Cai：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，验证，软件，方法学，形式化分析，数据管理。Linli Wang：资源，调查，数据管理。Shuyi Ji：撰写——审阅与编辑。Xuan Deng：资源，调查，数据管理。Lingxian Qiu：资源，调查，数据管理。Shenyu Wang：资源，调查，数据管理。Hao Lei：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，验证，

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人体研究

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资金来源

本工作未获得公共、商业或非营利部门任何基金机构的专项资助。

利益冲突声明

作者声明不存在已知可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。

致谢

作者感谢参与呼吸道病原体检测、疫苗接种记录关联和数据管理的全体人员。

Zibin Cai|Linli Wang|Shuyi Ji|Xuan Deng|Lingxian Qiu|Shenyu Wang|Hao Lei