人乳头瘤病毒疫苗引入后年轻女性中17年的交叉保护作用和型别替换

《Vaccine》：Cross-protection and type-replacement over the 17 years after human papillomavirus vaccine introduction in young women

　　

摘要

背景

本研究的目的是考察美国引入人乳头瘤病毒（HPV）疫苗后前17年间年轻女性中非四价和非九价疫苗型HPV检测的流行趋势。

方法

我们于2006年至2023年间从医院和社区诊所招募了6项监测研究中有性经历的13至26岁女性（N = 2335），使用罗氏线性阵列或TypeSeq2检测HPV DNA。结局变量为：1）与HPV16或18遗传相关但未被四价或九价疫苗靶向的、可能具有致癌性的alpha-9和-7非疫苗型HPV（用于评估交叉保护）；2）与四价或九价疫苗靶向型无密切遗传关系的、可能具有致癌性的alpha-5、-6和-11非疫苗型HPV（用于评估型别替代）。我们采用基于倾向评分的逆概率处理加权来平衡各波次间参与者特征的差异，用于流行率估计和以监测研究作为连续变量的线性趋势检验。

结果

在所有参与者、已接种疫苗者和未接种疫苗者中，与HPV16和/或HPV18遗传相关但未被四价或九价疫苗靶向的至少1种非疫苗型HPV的流行率均无显著趋势。与非疫苗型HPV无遗传关系型别的阳性率在2006年至2015年间保持稳定，但在2016年至2023年间有所上升；各组的趋势均具有统计学显著性。

结论

我们未发现针对四价或九价疫苗未靶向型别的交叉保护证据，但发现了可能出现的型别替代信号。

引言

人乳头瘤病毒（HPV）是一种常见的性传播感染（STI），可能导致男性和女性的口咽癌及肛生殖器癌。[1] 估计与HPV相关的癌症约占全球所有癌症的4.5%。[2] 目前已有三种预防性HPV疫苗获批：靶向HPV16和18的二价疫苗、靶向HPV6、11、16和18的四价疫苗，以及靶向HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58的九价疫苗。临床试验已证明，这三种疫苗在预防疫苗靶向HPV型别引起的感染和前癌病变方面具有高度效力。[3], [4], [5] 实际研究也表明，在HPV疫苗引入后，疫苗型HPV、宫颈前癌病变和癌症在人群水平上均有显著减少。[6], [7], [8]

广泛接种疫苗，结合有效的癌症筛查和治疗，有可能在全球范围内消除HPV相关癌症；然而，疫苗引入后非疫苗型HPV流行病学变化的监测是上市后监测的关键组成部分。疫苗引入后非疫苗型HPV的流行病学变化被视为有益的，如果疫苗能保护个体免受与疫苗型别遗传相关的致癌性HPV型别感染（即交叉保护）。[9] HPV疫苗诱导的多克隆中和抗体反应主要针对L1衣壳蛋白上的构象表位，有假设认为疫苗诱导的抗体可以部分结合并中和与疫苗型别如HPV16和HPV18遗传相关的某些非疫苗型HPV，从而实现交叉保护。[9] 相反，如果疫苗型HPV的减少为先前由疫苗型别占据的生态位腾出了空间，从而导致非疫苗型别增加，这种流行病学变化则被视为有害的，这一现象被称为型别替代。[10], [11] 型别替代的一个假设是，如果疫苗靶向型与非疫苗靶向型HPV之间存在竞争，疫苗引入将使疫苗靶向型HPV变得罕见或消失，从而释放非疫苗靶向型HPV的竞争压力。[12], [13] 尽管HPV是遗传稳定性高的DNA病毒，突变率极低，[14] 但在HPV疫苗引入后排除型别替代仍然非常重要，因为在针对其他突变率不高的病原体疫苗（包括流感嗜血杆菌和肺炎链球菌疫苗）引入后已记录了型别替代现象。[15], [16]

实际监测研究对于考察社区对疫苗引入的进化反应具有重要价值，包括交叉保护和型别替代。[17] 但既往关于交叉保护和型别替代的研究证据尚不充分，且有时相互矛盾。系统综述随机对照试验和观察性研究表明存在交叉保护证据，特别是针对HPV31和HPV45。然而，交叉保护因疫苗类型而异，各研究结果不一致，交叉保护是部分性的（强度与疫苗型HPV的遗传相似性相关），且交叉保护可能随时间推移而减弱。[18] 虽然一些研究，尤其是在HPV疫苗引入后最初的十年间，未发现型别替代的确凿证据，[19], [20], [21] 但近年来的人群研究和模型研究提示可能存在正在出现的型别替代，[10], [17], [22], [23] 这支持了型别替代可能在疫苗引入后5至10年才出现的假设。[10] 此外，一些研究表明，HPV风险较高的群体中出现了型别替代信号，这些群体可能对型别替代更为易感。[22] 评估交叉保护和型别替代证据的疫苗后监测数据为模拟疫苗接种的健康影响和成本效益提供了基础，并为疫苗接种和癌症筛查的建议、公共卫生战略和政策决策提供了信息支持，同时指导能够适应变化流行病学模式的下一代HPV疫苗的开发。

在此前的研究中，我们在HPV疫苗引入后前8年和11年考察了交叉保护和型别替代情况，[20], [21] 发现在已接种疫苗的女性中存在针对与HPV16遗传相关的非疫苗型HPV的交叉保护证据，但未发现型别替代的证据。鉴于交叉保护可能随时间减弱，[18] 且型别替代可能在疫苗引入后数年才出现，[10] 对非疫苗型HPV进行长期监测至关重要。此外，新HPV疫苗的引入也将影响HPV的社区生态。九价HPV疫苗是目前美国唯一可用的疫苗，但此前的研究主要关注二价和四价疫苗引入后非疫苗型HPV的趋势。最后，交叉保护和型别替代可能因疫苗接种年龄、性别、HPV感染风险及其他因素而异。本研究的目的是填补这些空白，通过考察四价疫苗随后九价HPV疫苗引入后前17年间非四价和非九价疫苗型HPV的趋势，评估是否存在交叉保护或型别替代的证据，研究对象为基于其他性传播感染流行率的、相对HPV感染风险较高的多元化年轻女性群体。

章节摘要

方法

参与者。我们从一所大学附属的医院青年及成年人初级保健诊所（青少年健康中心）和3个卫生部门诊所（产科妇科、性传播疾病和初级保健）招募了13至26岁有性经历的女性（N = 2335），于2006年至2023年间开展六项监测研究（2006–2007年、2009–2010年、2013–2014年、2016–2017年、2018–2021年和2021–2023年），采用顺序招募策略。纳入标准为年龄在13至

结果

参与者特征。在2335名参与者中，平均（标准差）年龄为18.9（2.7）岁，各研究间年龄范围为18.7（3.0）至19.1（2.8）岁。自我报告的种族构成为：黑人或非裔美国人1526人（65.4%）、亚裔13人（0.56%）、白人582人（24.9%）、多种族151人（6.5%）；173人（7.4%）报告为西班牙裔或拉丁裔；1195人（51.2%）报告有性传播感染病史，1843人（78.9%）报告一生中至少有过2名男性性伴侣（表2）。详细比较如下：

讨论

在本研究中，我们考察了HPV疫苗引入后非四价和非九价疫苗型别的流行率趋势，以评估是否存在交叉保护或型别替代的证据。本研究的创新之处在于，它在真实世界环境中评估了HPV疫苗引入后交叉保护和型别替代的长期趋势，探索了非九价疫苗型HPV引入对这些趋势的影响，并使用了一种基于系统发育分组的方法

结论

本研究结果表明，至少一剂四价或九价HPV疫苗的交叉保护效力在年轻女性中可能随时间推移而减弱。相比之下，提示型别替代正在出现的发现——这在其他疫苗引入后也曾观察到——[15], [16] 突显了未来监测研究中持续监测的重要性，以及在九价HPV疫苗更广泛覆盖后持续监测的重要性。值得注意的是，某些型别流行率的统计学显著增加可能

CRediT作者贡献声明

Jessica A. Kahn：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 初稿，可视化，指导，项目管理，方法学，调查，资金获取，形式分析，概念构思。Aaron Ermel：撰写 – 审阅与编辑，项目管理，方法学，调查，概念构思。Lili Ding：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 初稿，方法学，形式分析，数据整理，概念构思。Aislinn DeSieghardt：撰写 – 审阅与编辑，

资金支持

本研究由国家卫生研究院（NIH）过敏和传染病研究所支持 [资助编号R01 AI073713、R01 AI104709]，资助对象为JK、AE、LD和DB；以及国家转化科学中心 [资助编号UL1 TR001425]，资助对象为JK，以及Jareen Meinzen-Derr, PhD, MPH（辛辛那提儿童医院医学中心）；Achala Vagal, MD（辛辛那提大学医学院）；以及Jeffrey Strawn, MD（辛辛那提大学

利益冲突声明

作者声明以下可能存在潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Kahn博士报告在本文提交工作之外担任赛诺菲的顾问。Ermel博士报告在本文提交工作之外获得默克公司的资助。Franco博士报告在本文提交工作之外获得默克公司支付给麦吉尔大学的个人费用，并拥有授予麦吉尔大学的专利。Brown博士报告获得默克公司的

致谢

我们衷心感谢Charlene Morrow（注册护士）、Susan Glynn（理学学士）、Rachel Thomas（理学学士）和Lisa Higgins（药剂师）提供的支持，以及辛辛那提儿童医院青少年健康中心和辛辛那提卫生部门工作人员的支持。

Jessica A. Kahn|Aaron Ermel|Lili Ding|Aislinn DeSieghardt|Sem Yao|Darron Brown|Casey Dagnall|Amrit Bhatia|Eduardo L. Franco