化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）人类挑战试验参与者的体验、动机及优化建议：CHIVAS-M75与CHIPS试验分析

《Vaccine: X》：Experiences and motivations of participants in Streptococcus pyogenes human challenge trials

　　

人类挑战试验（human challenge trials, HCTs）的受试者招募可能具有挑战性。在研究人员开展的HCTs中，大多数参与者表示其体验达到或超出预期。参与者希望学习、为科学做贡献，并从参与中获得意义。感到舒适和了解可预期情况十分重要。研究人员提出实用建议以改善未来HCTs。

研究背景与问题：化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）为人类限制性病原体，全球疾病负担和死亡负担显著，临床谱广。研发疫苗是世界卫生组织（World Health Organization, WHO）优先事项；WHO 2018年研发路线图强调需要新的人类模型以早期有效评估疫苗候选物。人类挑战试验（human challenge trials, HCTs）通过有意感染健康参与者，以了解特定感染、传播性和减少影响，对疫苗、药物和诊断技术开发有科学和战略贡献。CHIVAS-M75（Controlled Human Infection for Vaccination Against S. pyogenes trial）建立了世界唯一S. pyogenes人类模型，即健康成人急性症状性咽炎；CHIPS（Controlled Human Infection for Penicillin G against Streptococcus pyogenes trial）随后用于确定预防咽炎所需最低稳态血浆青霉素浓度，以改善急性风湿热和风湿性心脏病预防。现代HCT研究社区重视参与者体验、动机和障碍；疟疾、COVID-19和肠热病HCT中，经济报酬和风险可控感是动机，利他和冒险寻求也驱动参与，障碍包括未知短期和长期健康影响、时间承诺及亲友劝阻。理解S. pyogenes HCT参与者体验可为未来HCT提供方向。本研究描述CHIVAS-M75和CHIPS参与者的动机与体验。研究人员开展回顾性和前瞻性参与者体验调查与内容分析，得出参与未与自我报告持续伤害相关，超四分之三参与者会再次参加或推荐，动机为经济报酬、好奇心、利他，体验总体积极，抱怨多与餐饮、设施清洁、行动互动和个人卫生限制有关；意义在于为优化未来S. pyogenes HCT提供实用建议，并可能适用于其他临床试验。

技术方法：CHIVAS-M75为澳大利亚墨尔本临床试验机构入组的25人队列，采用2023年7月至2024年5月的回顾性在线调查（完成者14人）；CHIPS为澳大利亚珀斯临床试验机构入组的60人队列，采用Day 0、Day 3和Exit电子问卷及每日日记（Day 0 60人、Day 3 56人、Exit 55人）。收集人口学、体验、动机和态度，含Likert量表和自由文本。采用Microsoft Excel进行描述性统计；自由文本按Braun和Clarke归纳反思性主题分析（thematic analysis, TA）并由理论域框架（Theoretical Domains Framework, TDF）指导；按定性研究报告统一标准（Consolidated Criteria for Reporting Qualitative Research, COREQ）报告。

研究结果：以下结果来自回顾性调查、前瞻性问卷与每日日记、自由文本内容分析。
3.1 参与者描述：基于调查/问卷，CHIVAS-M75 25名入组者中14人完成调查，年龄20–38岁（中位28），8名（57%）男性，9名（64%）从未参加临床试验，9名（64%）住院期间诊断咽炎；CHIPS 60名，年龄18–32岁（中位25），35名（59%）女性，37名（62%）欧洲族裔，43名（72%）从未参加临床试验，16名（27%）住院期间诊断咽炎。
3.1.1 CHIVAS-M75：回顾性调查显示14名应答者中多数为首次临床试验参与者，部分在住院期间出现咽炎。
3.1.2 CHIPS：前瞻性调查显示参与者以女性、欧洲族裔和首次临床试验参与者为主，少数在住院期间出现咽炎。
3.2 参与动机与试验前认知：基于Likert/问卷，经济报酬是关键动机；对临床试验/感染/生理学兴趣及推进科学医学是常见动机；多数认为个人风险轻微；CHIVAS-M75中6名（43%）认为HCT风险低于I期临床试验，4名（29%）认为相同，4名（29%）不确定；CHIPS预期不适中位4（IQR 3–5，1–10，10为很多不适），长期副作用担忧中位2（IQR 1–4，10为最担忧）；36名（60%）事先与他人讨论，20名（56%）获正面反馈，1名（2%）负面，15名（42%）混合。
3.3 住院后参与者反馈：基于住院后问卷/日记，13名（93%）CHIVAS-M75参与者称对预期情况了解很好/好；51名（94%）完成Exit问卷的CHIPS参与者同意获得所需治疗护理信息；自由文本显示部分信息需求未完全满足；除咽痛和采血瘀伤一周内消退外无持续影响；52名（76%）认为报酬足够；26名（38%）称负担比预期差；50名（74%）会推荐参加HCT；11名CHIVAS-M75（79%）无后悔，1名后悔提及时间承诺高、报酬不足和采血疼痛；50名CHIPS（93%）会考虑再次参加，4名（7%）不会，原因包括中线静脉（intravenous, IV）导管不适和咽炎症状难耐受；CHIPS每日日记显示Day 1后中位情绪评分降至“好”以下但高于“一般”，最后两天回升至基线；总体体验中位8（范围5–10，10为最佳）；35名（65%）认为除报酬外有个人获益，最常见为获得科学知识（N=22）。
3.4 参与者动机与体验主题：基于自由文本内容分析和TDF，形成以下主题。
3.4.1 为有意义的事情获得报酬——“双赢”：内容分析联系TDF意图、目标、社会/职业身份、能力信念（动机），参与者认为获得关于S. pyogenes、医学研究和自身健康的洞见是参与激励和获益；CHIPS中资深研究者探访讨论研究问题，维持热情并增加住院变化；参与被描述为个人获益与利他满足混合；目的感使参与者更愿接受身体不适；尽管CHIVAS-M75半数参与者同意研究结果将使自身受益，但自由文本少提，更多提试验前健康检查、学习和利他获益。
3.4.2 舒适至关重要：内容分析联系TDF情绪、环境背景与资源（动机和机会），CHIPS中个人卫生受影响是广泛不适来源；IV接入设备导致不适和活动受限被广泛列为最差方面，尤其不能换衣或淋浴；临床试验机构对舒适至关重要，随着试验进展和部分参与者患病，对餐饮、床舒适度和设施清洁不满增加；部分称住宿愉快，部分不满缺乏新鲜农产品和餐食选择有限、营养价值低；一名参与者指出咽痛研究应提供汤；试验人员帮助参与者感到舒适的重要性被持续强调，人员是总体印象主要决定因素；两名CHIPS退出者称症状难耐受但感谢工作人员努力保持舒适；工作人员广受赞扬，但反馈强调需训练有素执行试验程序（如采血）并尽量减少参与者痛苦。
3.4.3 同伴情谊与关怀：内容分析联系TDF社会影响（机会），由试验人员和CHIPS其他参与者塑造的社会环境帮助参与者感到支持并获得积极体验；CHIVAS-M75参与者提到隔离要求困难，CHIPS参与者将结识新人和社交列为日常亮点，尽管有时想家；两试验均提无聊，但CHIPS通过打牌、看电影等集体活动促进社交，参与者享受；社交形成社区感，9名参与者称这是最享受之处；参与者与试验人员互动被广泛描述为安慰和愉快，融洽与善意帮助保持精神；一名参与者推荐类似研究时称受到良好照护、员工友善并帮助回答问题，研究期间并不恐怖。
3.4.4 参与者需要理解细节：内容分析联系TDF知识、能力信念（能力和动机），理解住院预期的参与者倾向于描述参与简单直接；其他人不满入院后才发现试验对行动、社交和淋浴的影响；自由文本频繁强调需要开放沟通并提前确保理解参与影响，尤其可能的不适和日常活动限制；两名退出者提到症状意外难耐受；尽管如此，仅9名（13%）表示“更好了解预期情况”是推荐参加HCT所需改变，近半（30名；45%）未回答该问题。
3.5 优化参与者体验的建议：基于研究结果提出建议，承认参与者兴趣和利他；提供了解健康、研究理由和参与贡献科学的机会；确保经济报酬适当；提供试验结果通俗摘要；在知情同意过程中确保理解影响，设定现实期望，强调症状、采样和日常功能受限的不适，提供每日试验活动安排，邀请既往HCT参与者共同设计信息材料；优先创造舒适环境，提供营养且适合症状的餐食、保持清洁、提供个人卫生措施、培训人员减少侵入性操作创伤；建立尊重融洽和感染控制下的积极社会环境，提供社交、工作学习空间和娱乐/集体活动；促进未来HCT持续改进，住院期间和之后收集动机、体验和建议数据，考虑在设计阶段加入定性访谈。

讨论总结：参与CHIVAS-M75和CHIPS未与自我报告持续伤害相关；超四分之三会再次参加或推荐；动机为经济报酬、好奇心和利他，与其他高收入和低收入环境HCT相似；体验总体积极，抱怨、担忧和后悔主要与餐饮、设施清洁、行动互动和个人卫生限制有关。这些发现适用于广泛临床试验而非仅HCT；多数对感染本身担忧少，但若干退出者称症状意外严重和采样不适；其他参与者称采样是显著负担，尤其IV置入和使用；这意味这些试验可接受性与一般临床试验相当；尽管知情同意，仍有机会增强参与者对住院预期理解；设定期望不仅病原暴露和测试，还包括如何实施及可能影响日常活动；提供深入信息可使参与满意并使身体不适可耐受，并建立信任。获得所需信息者倾向描述负担轻微并总体积极；自由文本强调需更详细信息，但定量未强反映；预同意测验有助于确保理解，尤其涵盖住院日常预期；邀请HCT参与者共同设计信息材料可帮助设定期望，并可能在住院期间进行以缓解无聊。按TDF，动机受情绪和环境影；清洁是舒适主要决定因素；舒适床可促进重复参与；非隔离要求时允许社交娱乐可增强福祉并提供学习工作空间；工作人员能力和友好增加信任舒适；情绪评分可通过适应感染可预测影响优化，如咽炎可能时提供软食液体；招募未达标时增加报酬可能有帮助。局限：无定性访谈；反馈限于调查但评论清晰详细且主题饱和；高利他可能低报负面，但调查确有详细负面反馈；CHIVAS-M75回忆偏倚可能重要，因试验与调查间隔3至4年，但未发现持续影响，11/14无后悔，未提回忆困难；CHIPS体验数据住院期间全面收集，但两HCT数据收集工具设计未用编码指南；主题和建议与多个TDF域联系，识别影响入组、完成、再次参加和推荐的因素；未来可探索不参加者视角。
研究结论（翻译）：在强伦理监督下开展的HCTs似乎对参与者高度可接受，许多报告积极体验。本研究发现可能不仅适用于HCTs，也适用于其他研究，尤其涉及健康志愿者的研究。为参与者创造积极体验是HCT研究项目和其他临床试验成功与可持续性的核心。应抓住每个机会将参与者视角整合进HCT设计。了解日常将受何种影响、尽可能舒适并感到有回报的参与者，可能愿意参加未来HCTs并鼓励他人参加。