《Vaccine》：Protection of Omicron XBB.1.5 vaccine, previous infection, and their induced neutralizing antibodies against symptomatic SARS-CoV-2 infection during Omicron KP.3 wave
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摘要背景目前关于Omicron XBB.1.5疫苗、既往感染及其诱导的中和抗体对Omicron KP.3感染的保护作用的证据有限。方法在东京1826名接种过三剂或以上COVID-19 mRNA疫苗的三级医院工作人员中（他们于2024年6月提供了血液样本），我们前瞻性地研究了X
摘要 背景 目前关于Omicron XBB.1.5疫苗、既往感染及其诱导的中和抗体对Omicron KP.3感染的保护作用的证据有限。
方法 在东京1826名接种过三剂或以上COVID-19 mRNA疫苗的三级医院工作人员中（他们于2024年6月提供了血液样本），我们前瞻性地研究了XBB.1.5疫苗接种和既往感染（根据最后一次感染的时间分为Omicron XBB之前、Omicron XBB或Omicron JN.1流行期）与Omicron KP.3流行期（2024年6月至9月）有症状SARS-CoV-2感染风险之间的关系。在嵌套病例对照分析中，我们将病例与1:1倾向性评分匹配对照组的感染前活病毒KP.3.3中和抗体滴度进行了比较。
结果 XBB.1.5疫苗接种与对有症状感染的可测量保护作用无关（4%，95% CI, ?88至51）。既往感染提供了保护作用，且随感染时间越近而增强：Omicron XBB之前的感染为26%（95% CI, ?26至56），Omicron XBB期为44%（95% CI, 2至68），Omicron JN.1期为89%（95% CI, 52至97）。感染前KP.3.3中和抗体滴度在病例中倾向于低于匹配的对照组（几何平均滴度比值0.68，95% CI, 0.35至1.33）；XBB.1.5疫苗接种仅轻微提高KP.3.3中和活性，但在近期JN.1感染后明显升高。
结论 在Omicron KP.3流行期间，当尚未获得更新疫苗时，约7个月前接种的XBB.1.5疫苗未能提供可测量的中和活性或对KP.3有症状感染的保护。既往SARS-CoV-2感染，尤其是近期的JN.1感染，可提供较强的中和抗体滴度和保护。
引言 在整个COVID-19大流行期间，SARS-CoV-2持续进行抗原进化，受到新变异株相继出现的驱动。更新疫苗已陆续开发以跟上这种进化，并通过疫苗接种和既往感染在人群中建立起了免疫[1]。在2023–2024流行季期间，XBB.1.5疫苗于2023年10月投入使用。在XBB占主导期间，XBB.1.5疫苗对感染的保护效力在疫苗接种后4周达到峰值时为64%，到12周时下降至37%[2]。在JN.1占主导期间，保护效力在峰值时更低，为44%，到12周时进一步下降至14%[2]。既往SARS-CoV-2感染也在XBB和JN.1占主导的流行期间对后续感染提供了保护，且较近的感染提供的保护更强[3]、[4]。
KP.3是JN.1的一个亚谱系，在受体结合域中增加了两个额外的替换（F456L和Q493E）[5]、[6]，于2024年夏季在日本占据主导地位，而此时尚未有更新疫苗可用。因此，对KP.3的保护取决于通过早期疫苗（包括XBB.1.5疫苗）或早期变异株（包括JN.1）的既往感染所获得的基本免疫力。鉴于KP.3是JN.1的后代，XBB.1.5疫苗对JN.1提供的保护也可能预期对KP.3有效。然而，两个因素表明对KP.3的保护将有限。免疫学研究显示，XBB.1.5疫苗接种仅能诱导对KP.3的轻微中和活性，且对KP.3的活性低于对JN.1的活性[5]、[6]、[7]。此外，KP.3流行发生在2023年秋季XBB.1.5疫苗接种活动之后超过6个月。到那时，XBB.1.5疫苗接种诱导的轻微KP.3中和活性已被报告进一步下降[8]。与这些免疫学数据一致，一项西班牙研究发现XBB.1.5疫苗在KP.3流行期间对SARS-CoV-2有症状感染没有保护作用[9]。相比之下，既往感染可能对KP.3提供保护，尤其是如果感染发生得较近。JN.1在XBB.1.5疫苗接种活动之后且在KP.3流行之前传播，研究表明JN.1流行期间的感染可诱发对KP.3的强中和活性[5]、[10]。然而，据我们所知，尚无研究评估既往感染对KP.3感染的保护程度如何。此外，XBB.1.5疫苗接种超过6个月后或既往感染后测得的KP.3中和抗体滴度是否与后续KP.3感染风险相关也尚不清楚。
为弥补这些知识空白，我们在日本KP.3流行初期（2024年6月至9月）对东京的医务人员进行了血清流行病学调查。我们前瞻性地研究了XBB.1.5疫苗接种和既往感染（发生在JN.1、XBB或更早时期）与突破性感染风险之间的关系，并进行了嵌套病例对照分析，比较病例与匹配对照组的感染前KP.3中和抗体滴度。我们的假设是XBB.1.5疫苗对KP.3感染的保护有限，JN.1流行期间的感染比XBB或更早流行期间的感染提供更强的保护，且病例的感染前KP.3中和抗体滴度低于对照组。
章节摘要 研究背景 一项重复血清学研究于2020年7月在日本东京国立全球健康与医学中心（NCGM；2025年4月重组并更名为日本健康安保研究所[JIHS]）的工作人员中启动，以监测COVID-19疫情期间SARS-CoV-2感染的传播。截至2024年6月，我们已完成十次血清学调查，对所有参与者的抗SARS-CoV-2核衣蛋白抗体（所有血清学调查）和刺突蛋白抗体（从第二次血清学调查起）进行了测量
随访期间流行SARS-CoV-2变异株的分布 图1展示了研究期间（2024年6月至9月）日本SARS-CoV-2谱系的分布情况，该分析使用了GISAID EpiCov数据库中登记的所有国内基因组序列（
https://gisaid.org ）。在研究期间，共分析了9241条序列，其中Omicron KP.3亚谱系占84.2%。在这些中，KP.3.3最常见（54.2%），其次是KP.3.3.3（15.7%）和KP.3.1.1（5.6%）。
基线特征 在1826名参与者中，中位年龄为36.5岁（四分位数
讨论 我们对东京的医务人员进行了前瞻性研究，这些人员已接种三剂或以上COVID-19 mRNA疫苗，并在Omicron KP.3占主导的流行期间被随访突破性感染的发生率。XBB.1.5疫苗接种与对有症状SARS-CoV-2感染的可测量保护作用无关。既往感染提供了保护作用，且因最后一次感染的时间不同而异：Omicron XBB之前的流行期为26%，Omicron XBB期为44%，JN.1期为89%
结论 在Omicron KP.3占主导的流行期间，在已接种三剂或以上COVID-19 mRNA疫苗的医务人员中，约7个月前接种的XBB.1.5疫苗未能提供对SARS-CoV-2感染的可测量保护。既往SARS-CoV-2感染，尤其是JN.1感染，与强保护相关。感染前KP.3.3中和抗体滴度在感染病例中低于其匹配的对照组，且仅
伦理声明 本研究获得了日本健康安保研究所伦理委员会的批准（批准编号：JIHS-S-003598）。所有参与者均提供了书面或电子知情同意。本研究按照赫尔辛基宣言的规定进行。
稿件准备过程中生成式人工智能及人工智能辅助技术的声明 在本研究准备过程中，作者使用Claude（Anthropic）和ChatGPT（OpenAI）整理和润色稿件的结构和措辞，并额外使用Claude辅助文献检索。作者对输出内容进行了审核和编辑，并对已发表文章的内容承担全部责任。
CRediT作者贡献声明 山本翔平： 写作–初稿撰写、可视化、软件、项目管理、方法学、调查研究、经费获取、正式分析、数据管理、概念构思。松田康貴： 写作–审阅与编辑、资源、调查研究。前田健司： 写作–审阅与编辑、资源、调查研究。水野哲也： 写作–审阅与编辑、监督、资源、项目管理、方法学、经费获取、概念构思。堀井久美： 写作–
知情同意与患者信息 已将所有参与者或其法定代表人参与本研究及发表文章的书面知情同意书获取完毕。参与者的隐私权已得到尊重。
人类与生物材料 本研究包含器官或组织捐献者。本研究包含人类生物材料，并已获捐献者或其亲属或法定代表人的同意，用于本研究及文章的发表。本研究中使用的样本并非来源于已处决的
代码可用性 本研究中使用的统计代码可在合理要求下向通讯作者索取。
资金 本研究由以下项目支持：NCGM COVID-19捐赠基金 （项目编号19K059，授予TM）、日本健康研究促进局研究基金 （项目编号2020-B-09和2024-B-01，授予TM）、国立全球健康与医学中心内部研究基金 （项目编号21A2013D和23A2020D，授予TM，以及项目编号24A1011，授予SY）、以及JIHS内部研究基金 （项目编号25A2011，授予TM）。Abbott Japan和Roche Diagnostics提供了抗SARS-CoV-2抗体检测的试剂。
利益冲突声明 作者声明，他们没有已知的与本论文所报告的工作可能构成利益冲突的财务利益或个人关系。
致谢 我们感谢七島美香对数据收集的贡献，感谢实验室检测科的工作人员对抗体检测的贡献。我们感谢萩原雅代（技术员）和姜晓雨（硕士研究生）对中和活性检测的协助。
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