色烯类化合物合成的进展：催化策略、C–H官能化以及可持续方法

《Tetrahedron》：Advances in the Synthesis of Chromenes: Catalytic Strategies, C–H Functionalization, and Sustainable Methodologies

　　

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  综述了过渡金属催化的chromene合成策略。
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  讨论了有机催化和无金属方法的chromene合成。
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  C–H官能化实现了chromene衍生物的原子经济性合成。
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  可见光光氧化还原催化扩展了chromene的合成方法。
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  从范围和合成实用性角度对催化方法进行了批判性评估。

引言

Chromenes（苯并吡喃）是一类重要的含氧杂环化合物，其中苯环与一个六元含氧吡喃环融合。Chromenes有多种结构形式，其中2H-和4H-chromenes最为常见。这些异构体在氢原子的位置和吡喃环内的不饱和模式上有所不同。进一步与芳香环的环化反应产生了苯并chromene和萘chromene骨架，从而扩展了它们的结构多样性，并调节了它们的电子、空间和生物性质[1]，[2]。在这些结构类别中，2H-chromenes由于其广泛的取代灵活性和在生物活性分子中的重要性而受到了特别关注。图1展示了代表性的天然存在、具有生物相关性的以及合成的chromene衍生物。Chromene及其相关的苯并吡喃骨架广泛存在于天然产物中，并出现在多种生物活性分子中，包括某些生物碱[3]、黄酮类[4]、生育酚[5]以及香豆素[4]、[6]、[7]、[8]、[9]。它们的衍生物表现出广泛的生物活性，包括抗病毒[10]、抗癌[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、抗炎[17]、抗菌[18]、抗结核[20]以及与中枢神经系统相关的活性[21]、[22]。这种结构多样性与生物相关性的结合使chromenes成为药物化学中的有价值骨架，同时它们的应用还扩展到了农化研究[19]、[23]、[24]、[25]和功能材料[26]、[27]、[28]、[29]领域。特别是2H-chromenes作为药物化学结构框架已经被广泛研究，其中chromene核心的结构修饰可以显著影响其生物和物理化学性质（图1）[1]、[30]、[31]、[32]、[33]、[34]、[35]、[36]、[37]。因此，开发高效的方法来制备结构多样的chromenes仍然是合成化学中的一个重要目标。尽管取得了显著进展，但高取代度chromenes的合成仍然面临几个挑战。有效地构建chromene核心通常需要在C–C和C–O键形成过程中同时控制区域选择性和化学选择性，而制备高度官能化或融合的系统可能需要预官能化的底物和多步反应序列[38]、[39]。这些限制促使人们开发出提高步骤经济性、官能团耐受性和整体合成效率的催化策略。同时，与催化剂 loading、贵金属的使用、苛刻的反应条件、废物产生以及有限的可扩展性相关的问题增加了对更可持续方法的需求。

因此，chromene的合成化学已经从传统的环化协议发展成为催化和越来越直接的键形成策略。过渡金属催化使得利用钯、金、铑、钴、铜和铁等金属进行hydroarylation、环化、碳烯转移及相关转化成为可能。C–H官能化进一步扩展了合成能力，使得C–H键可以直接转化为C–C键或C–杂原子键，从而减少了对预官能化底物的依赖。与此同时，有机催化和无金属方法提供了操作简便性、成本、毒性和环境影响方面的潜在优势[38]、[41]。最近，可见光光氧化还原催化[42]使得在相对温和的条件下实现自由基介导和级联转化成为可能。总的来说，这些发展为获得结构多样的chromenes提供了更多的途径，同时提高了步骤经济性和可持续性。

本综述全面概述了chromene合成的最新进展，特别关注2H-chromene衍生物。还讨论了代表性的4H-chromenes、苯并/萘chromenes以及其他融合或环化的chromene结构，以便提供关于chromene形成反应性、催化设计和结构多样化的更广泛视角。文献按照主要合成方法而非催化剂种类、个别反应类型或产物结构进行组织。因此，本综述围绕主要的 методологическ?類别展开：过渡金属催化合成、C–H官能化、有机催化和无金属合成以及可见光光氧化还原催化。在每个部分中，都会从反应设计、机制特征、底物范围、选择性、合成优势及局限性等方面对代表性转化进行批判性评估，特别关注新兴的可持续方法。这一框架为chromene合成的发展提供了连贯的视角，并突显了开发更高效、选择性更强、可扩展性和环境责任性更强的方法的机会。

部分摘录

过渡金属催化合成

过渡金属催化已成为构建chromene骨架最强大和最通用的策略之一。钯、金、铑、钴、铜和铁等金属能够高效地介导关键的键形成过程，包括hydroarylation、环化、C–C和C–O键的形成以及氧化环化。这些催化过程通常具有高水平的区域选择性和化学选择性、广泛的底物范围以及出色的官能团耐受性。

C–H官能化

C–H官能化已成为合成chromene骨架最强大且原子经济性的方法之一，使得原本惰性的C–H键可以直接转化为C–C键和C–杂原子键，而无需进行广泛的底物预官能化。近年来，C–H活化策略的应用显著扩展了可用于chromene构建的合成工具箱，提供了高效获得结构多样性chromene的方法。

有机催化和无金属合成

有机催化和无金属方法已成为合成chromene骨架的可持续且高效的替代方案。这些方法避免了过渡金属的使用，从而最大限度地减少了毒性、成本和环境影响，同时保持了高水平的选择性和官能团耐受性[38]。诸如仲胺、Br?nsted酸、N-杂环碳烯和手性磷酸等有机催化剂实现了级联环化和Michael加成。

可见光光氧化还原催化

可见光光氧化还原催化已成为在温和且环境友好的条件下生成活性自由基中间体的有效策略。光催化剂通过能量或电子传递途径激活卤化的能力使得实现了多种含氧杂环的构建[42]。在这方面，Reiser及其同事报道了一种由可见光促成的ortho-炔基化α-溴肉桂酸盐（137）的光级联反应。

结论

由于结构多样性、在天然产物中的广泛存在以及广泛的生物活性，chromenes在杂环化学和药物化学中继续占据中心地位。在过去十年中，在开发能够高效获得结构多样性和高度官能化的chromene骨架的合成方法方面取得了显著进展，特别是2H-chromene衍生物。

CRediT作者贡献声明

Promod Kumar：撰写 – 初稿、可视化、验证、软件。Manu Vashishtha：可视化、软件、研究、形式分析。Mohammad Saquib：撰写 – 审阅与编辑、验证、监督。Shakir Ahamad：撰写 – 审阅与编辑、监督、方法论。Shabana Sajid：可视化、验证、软件、研究。Mohd kamil Hussain：撰写 – 审阅与编辑、初稿撰写、监督

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致谢

作者衷心感谢各自机构在整个研究过程中提供的技术和行政支持。MKH特别感谢北方邦科学技术委员会提供的研究资金（项目编号：4430，函件编号：CST/CHEM/D-674）。

Mohd Kamil Hussain|Shabana Sajid|Manu Vashishtha|Promod Kumar|Shakir Ahamad|Mohammad Saquib