《Thrombosis Research》：Apixaban for thromboprophylaxis in paediatric cardiology patients: Real-world data from a single institution
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背景：血栓形成是患有先天性或获得性心脏病的儿童中的主要并发症，可导致显著的发病率和死亡率。直接口服抗凝药（DOACs），包括阿哌沙班，越来越多地用于该人群的血栓预防，然而真实世界的儿科数据仍然有限。目的：评估阿哌沙班在临床试验环境之外，使用市售成人片剂制剂，作
背景：血栓形成是患有先天性或获得性心脏病的儿童中的主要并发症，可导致显著的发病率和死亡率。直接口服抗凝药（DOACs），包括阿哌沙班，越来越多地用于该人群的血栓预防，然而真实世界的儿科数据仍然有限。目的：评估阿哌沙班在临床试验环境之外，使用市售成人片剂制剂，作为儿科心脏病患者血栓预防的安全性和有效性。患者/方法：本回顾性队列研究纳入2022年10月至2025年6月期间在苏黎世大学儿童医院接受阿哌沙班治疗的年龄≤18岁、患有先天性或获得性心脏病的患者。给药方案参照SAXOPHONE试验进行近似调整，使用市售片剂进行分割或压碎给药，未进行治疗性实验室监测。结局包括新发血栓形成（主要结局）、大出血、临床相关非大出血（CRNMB）以及全因死亡率。结果：共纳入67例患者，中位年龄4.6岁（IQR 3.3-9.8），中位阿哌沙班暴露时间为210天（IQR 83-461），总计18,799患者-天（51.5患者-年）。单心室生理是最常见的潜在诊断（40/67，60%），Fontan循环是最常见的用药指征（34/67，51%）。发生2例血栓事件（发生率3.9/100患者-年），均发生在存在额外血栓危险因素的背景下。未记录到大出血或CRNMB事件。结论：在本儿科心脏病学队列中，阿哌沙班作为血栓预防用药表现出良好的安全性和有效性，无大出血或CRNMB事件，且血栓事件发生率低。这些发现进一步支持了DOACs在心脏病儿童中应用的真实世界证据。
论文解读
一、研究背景与问题
血栓形成是儿童先天性或获得性心脏病中最常见且最严重的并发症之一，可显著增加患儿的发病率和死亡率。既往研究报告显示，心脏外科术后儿童血栓发生率约为8%，Fontan循环患儿在大型多中心队列中血栓发生率为17%-33%，体-肺动脉分流婴儿中为8%-12%，合并巨大冠状动脉瘤的川崎病患儿及心肌病患儿同样处于血栓高危状态。在儿科心脏病学领域，抗凝决策主要依据患者个体心脏生理特点和血栓风险特征进行制定。然而，一项近期欧洲调查显示，各儿科心脏病中心之间的血栓预防实践存在显著差异，尚无统一的共识方案。
在阿哌沙班引入之前，该人群的血栓预防主要依赖普通肝素（UFH）、低分子量肝素（LMWH）、维生素K拮抗剂（VKAs）和/或乙酰水杨酸（ASA）。这些药物存在诸多局限性，包括需要皮下注射、频繁实验室监测、治疗窗窄、药物相互作用多等。当前指南大多基于成人数据和专家意见，针对儿科先天性心脏病（CHD）血栓预防的循证建议十分有限。虽然过去十年间临床试验已确立利伐沙班和达比加群在儿童静脉血栓栓塞症（VTE）治疗和二级预防中的安全性和有效性，以及利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班在心脏病儿童血栓预防中的价值，但临床试验严格的纳入和排除标准限制了其结论向更广泛、异质性更强的真实世界人群的外推。此外，目前全球范围内多数医疗中心缺乏阿哌沙班特异性抗Xa因子水平监测条件，这一现实情况在既往真实世界研究中尚未得到充分反映。因此，在无药物浓度监测的常规临床条件下评估阿哌沙班的可行性和安全性，具有重要的临床意义。
二、研究内容与总体结论
苏黎世大学儿童医院自2022年10月起将阿哌沙班作为儿科心脏病患者的标准血栓预防用药。研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入2022年10月至2025年6月期间在该院接受阿哌沙班治疗的≤18岁先天性或获得性心脏病患者。给药方案参照SAXOPHONE临床试验进行近似调整，仅使用市售2.5mg片剂，根据体重分层给药，剂量按四分之一片梯度就近取整。研究期间未进行阿哌沙班特异性抗Xa因子水平监测。研究共纳入67例患者，中位年龄4.6岁，总阿哌沙班暴露时间达18,799患者-天（51.5患者-年）。
研究结果表明，在阿哌沙班积极治疗期间共发生2例血栓事件，发生率3.9/100患者-年，且均发生在存在额外血栓危险因素的背景下。无一例发生大出血或临床相关非大出血（CRNMB）事件。该研究证实，在缺乏药物浓度监测的条件下，基于体重调整的市售片剂阿哌沙班给药方案在儿科心脏病患者中具有良好的安全性和有效性，为无法开展抗Xa因子水平监测的医疗中心提供了重要的真实世界循证依据。
三、主要关键技术方法
本研究为单中心回顾性队列研究。研究人员通过机构患者数据库以“阿哌沙班”为检索词筛查潜在合格患者，入组条件为年龄≤18岁、患有先天性或获得性心脏病、在2022年10月至2025年6月期间于该院儿科心脏病学和/或血液科门诊随访并接受阿哌沙班作为一级或二级血栓预防。队列来源为瑞士苏黎世大学儿童医院。给药方案参照SAXOPHONE试验的体重分层剂量，采用市售2.5mg片剂分割或压碎给药，无药学配制过程，未进行阿哌沙班特异性抗Xa因子水平监测。围手术期管理遵循机构标准操作规程（SOP），侵入性操作前停药24-48小时，术后不早于6小时恢复给药，不予桥接治疗。结局判定依据国际血栓与止血学会（ISTH）儿科试验结局标准进行分类。统计分析采用描述性统计方法，以中位数和四分位距（IQR）表示连续变量，以计数和百分比表示分类变量。
四、研究结果
患者特征：共67例患者接受阿哌沙班治疗，中位年龄4.6岁（IQR 3.3-9.8），男性占57%。大多数患者年龄在2-12岁之间（47/67，70%）。最常见的潜在心脏诊断为单心室生理（40/67，60%），其次为其他先天性心脏病（18/67，27%）。62%的患者（41/67）存在非心脏病学诊断/合并症。
用药指征与抗凝转换：最常用的阿哌沙班指征为Fontan循环开窗血栓预防（34/67，51%），其次为经皮或心脏外科术后干预后血栓预防（24/67，36%）。40%的患者（27/67）以阿哌沙班作为初始抗栓药物，39%（26/67）在转换至阿哌沙班前曾接受UFH或LMWH初始抗凝，19%（13/67）从已建立的VKA治疗方案转换至阿哌沙班。4例患者（6%）合并使用ASA，均为川崎病患儿。69%的患者（46/67）在心脏手术后接受阿哌沙班治疗，其中28例为心脏外科术后，18例为心导管术后。中位术后至阿哌沙班启动时间为10天（IQR 1-17）。
阿哌沙班暴露：每例患者中位阿哌沙班使用时间为210天（IQR 83-461天），总暴露量18,799患者-天（51.47患者-年）。中位随访时间286天（IQR 82-524天），总随访时间21,760天（59.6年）。
血栓事件：阿哌沙班治疗期间共发生2例血栓事件，发生率3.9/100患者-年。第一例为4.5岁女孩，患有完全性房室间隔缺损（AVSD），二尖瓣位经导管肺动脉瓣置换（Melody?瓣膜，瓣中瓣术式），因急性胃肠炎导致的低血容量性休克背景下发生Melody?瓣膜血栓形成，同时合并感染性心内膜炎。第二例为大动脉转位（d-TGA）患者，动脉调转术中出现右冠状动脉撕脱，随后接受右乳内动脉（RIMA）至右冠状动脉（RCA）旁路移植术，在LMWH治疗期间发生两次旁路闭塞，换用阿哌沙班后发生第三次旁路闭塞，但因侧支循环代偿充分无需进一步介入治疗。另有1例9岁女孩在VKA转换至阿哌沙班一年后出现二尖瓣狭窄和心力衰竭症状，接受机械瓣膜置换，术后病理检查仅见纤维蛋白沉积，排除了瓣膜血栓形成和心内膜炎。
出血事件：未记录到大出血事件或CRNMB事件。因未在病历中系统性评估轻微出血，故不予以报告。
全因死亡率：研究期间1例患者死亡，该患者在事件发生前已停用阿哌沙班，死因与血栓形成或出血无关，作为全因死亡率报告。
五、讨论总结与研究结论
本研究在缺乏阿哌沙班特异性抗Xa因子水平监测的条件下，对67例先天性或获得性心脏病患儿进行阿哌沙班血栓预防评估。该队列涵盖了对血栓和出血均具有高风险的患者群体：60%为单心室生理，超过三分之一（36%）在心脏外科手术或经皮介入术后接受治疗。尽管队列风险较高，但未记录到大出血或CRNMB事件，血栓事件仅在额外诱因存在时发生。这一安全性结果与既往临床试验（SAXOPHONE）和波士顿队列研究一致，且本机构采用的给药方案在大多数体重区间略高于SAXOPHONE方案，未见出血风险增加，提示该方案具有良好的耐受性和安全性。值得注意的是，本研究的独特之处在于完全未进行药物浓度监测，这在无法常规开展抗Xa因子检测的中心具有重要参考价值。但研究人员也指出，缺乏血药浓度数据时，表面上的安全性无法与未被发现的亚治疗剂量暴露相区分，提示临床需对急性疾病期间消化道吸收受损导致的药物暴露不足保持警惕。两例血栓事件均发生在解剖和手术/介入操作复杂的额外高危情境中，提示单纯抗凝可能不足以覆盖全部高危情况，应考虑在急性疾病期间转换为胃肠外抗凝或联合抗血小板治疗。年龄小于2岁的患儿占本队列12%（8/67），其中1例发生血栓事件但无出血并发症，为这一在临床试验中代表性不足的年龄组提供了额外循证支持。该研究存在若干局限性，包括单中心回顾性设计、无对照组、缺乏常规血栓监测影像可能导致心外无症状血栓漏检、轻微出血未系统收集可能低估实际出血率、以及样本量相对较小等。但总体而言，本研究为无药物浓度监测条件下儿科心脏病患者使用阿哌沙班提供了具有临床价值的真实世界数据。
研究结论：在无药物浓度监测条件下，阿哌沙班作为血栓预防药物在本复杂儿科心脏病学队列中表现出良好的安全性和有效性，51.5患者-年的阿哌沙班暴露期间无一例大出血或CRNMB事件发生。血栓事件仅在存在额外危险因素的背景下发生，提示在某些高危情况下单用阿哌沙班可能无法提供充分的保护，在急性疾病期间或机械心脏瓣膜、机械循环支持装置等高危情境下应考虑转换为胃肠外抗凝或联合抗血小板治疗。本研究结果为阿哌沙班在无需常规实验室监测条件下用于儿科心脏病患者提供了新的真实世界证据。
