近期在原花青素化学合成方面的进展：包括立体化学控制、寡聚体组装策略、作用机理的深入理解以及方法上的创新

《Tetrahedron》：Recent developments in chemical synthesis of proanthocyanidins: Including stereochemical control, oligomer assembly strategies, mechanistic insights, and methodological innovations

　　摘要：近年来，原花青素因独特的空间结构及其显著的生物活性（如抗氧化、抗癌、抗炎、抗病毒等）而在化学、食品化学和生物学领域受到了广泛关注。本文综述了2014年至2026年间几种代表性原花青素的合成进展，重点介绍了自缩合和桥式双黄烷键形成等关键缩合策略，以及Ohmori和Suzuki开发的C4-C6黄烷间键的立体约束形成方法和高选择性控制技术。对这些复杂分子的构建策略和合成方法的回顾为原花青素的全合成提供了理论基础和前沿技术。

1. 引言
原花青素是一类缩合型或不可水解的单宁，其结构主要由黄烷-3-醇组成[1] [2] [3]。原花青素包括原花青素和原花青素鼠李苷等化合物，它们由(+)-儿茶素、(?)-表儿茶素和(?)-没食子儿茶素等黄烷-3-醇单元通过C4至C8′或C4至C6′位置连接而成（图1）。原花青素具有多样的结构特性，体现在立体中心的构型差异、黄烷间键的立体化学性质以及寡聚化程度上。这类化合物广泛存在于蔬菜、水果和茶、葡萄酒等饮料中。研究表明，原花青素具有强大的自由基清除和抗氧化作用，并具有抗肿瘤、抗病毒及抗炎活性[4]。尽管采用了高速逆流色谱和超临界流体色谱等创新方法，但由于天然原花青素结构的复杂性，识别和纯化仍然非常困难，因此其生物活性机制尚未完全阐明。

2. 4-8个黄烷单元连接的B型原花青素及其类似物的合成
2.1. 二聚体原花青素的合成
首篇关于原花青素二聚体合成的研究发表于1965年，由Creasy和Swain完成[7]。该研究中，4-羟基儿茶素与儿茶素在水溶液中用0.4 M HCl缩合得到了目标二聚体，但新形成的黄烷间键的区域选择性和立体选择性尚未确定。作者指出，4-羟基黄烷在酸的作用下被活化，并在C4位发生质子化形成阳离子物种。虽然使用了未经保护的儿茶素成功合成了二聚体，但由于其对空气和酸的敏感性以及不溶性，纯化过程十分复杂。因此后来采用了保护过的儿茶素衍生物，并利用路易斯酸制备了二聚体产物。提出了一个解释立体选择性的缩合机制：在表儿茶素的情况下，由于C-4位酯基的邻位效应，β-攻击有利于生成缩合产物（图2）。
2.1.1. Chang对原花青素B3的优化与大规模合成
2000年代，Saito等、Ohmori等和Makabe等人分别报道了原花青素B3的合成[8] [9] [10] [11]。2016年，Chang及其同事优化了原花青素B3的合成方法[12]，通过改进缩合、苄基化、C4位活化及一步氢解等步骤提高了合成效率。利用这些优化条件，作者通过五步反应成功获得了纯度为97%的原花青素B3（图1）。由于乙酰化、溴化、缩合和水解步骤的转化率高，未对中间产物4-6进行分离纯化。以3（50.0 g，67.72 mmol）作为亲电试剂，经八烷基硅柱色谱法得到纯度为68%的原花青素B3（图1）。
2.1.2. Ohmori利用分子内Pummere/Friedel-Crafts级联反应合成二聚体前体
2022年，Ohmori等人报道了通过新合成的含C4硫基二聚体前体来合成原花青素B4[13]。反应从溴酚9和环氧醇10开始，所有酚基均用氘代苯基保护。10与9在1,1’-(偶氮二甲羰基)二哌啶和n-Bu3P的作用下发生Mitsunobu反应，生成环氧醚11（产率92%）。随后用苯硫醇开环获得12，通过硅胶柱 chromatography去除不需要的C2异构体。经Meta-氯过氧苯甲酸氧化后得到顺式异构体13a和13b，通过添加路易斯酸（MgBr2?OEt2）选择性转化得到13a（产率78%）。接着在Et3N存在下，13a经历Pummerer/Friedel-Crafts级联反应生成单一异构体15（产率87%）。13b也可转化为15（产率38%）。15与保护的表儿茶素17在I2和Ag2O作用下缩合，得到所需的α-异构体18（产率61%）。最后在H2气氛下用ASCA-2催化剂进行氢解去除所有苯基和溴基，经反向高效液相色谱（HPLC）纯化得到原花青素B4（图2）。
2.1.3. Achilonu实现具有3,4-顺式选择性的原花青素B3类似物的氧化合成
2023年，Achilonu等通过氧化反应合成了具有3,4-顺式选择性的原花青素B3类似物[14]。首先进行模型研究，发现3-氧代四-O-苯基儿茶素20经过Dess–Martin氧化得到相应产物20。20与1,3,5-三-O-苯基苯酚在四氢呋喃中用AgBF4缩合，生成二苯基苯酚偶联产物21（产率59%和22（产率2%）。通过H2与邻近质子的NOE谱确定了它们的相对立体化学结构。21经NaBH4还原得到3-羟基产物23（产率99%）。23的2,3-反式异构体23-反式-3,4-顺式产物24以立体选择性方式生成。根据模型结果，作者尝试合成3,4-顺式原花青素B3类似物，得到了产率为75%的二聚体26。随后26的苯基经催化氢解得到目标产物19。
2.1.4. Freitas合成表儿茶素-没食子儿茶素没食子酸酯
2016年，Freitas等人报道了二聚体原花青素鼠李苷没食子酸酯（EGC)-表儿茶素没食子酸酯（EGCG）（28）的合成[15]。首先合成苄基化的EGC（30）和EGCG（33），然后30与32在TMSOTf存在下缩合得到33。最后通过氢解去除所有苯基，得到EGC-EGCG（28）（图4）。

3. 4-8个黄烷单元的B型原花青素寡聚体的合成
3.1. Makabe的表儿茶素和儿茶素寡聚体合成
2014年，Makabe等人开发了一种自缩合策略，用于生成表儿茶素和/或表儿茶素二聚体[16]。由于自缩合产物在C4′位置含有羟基，可用路易斯酸活化该位置，使其作为表儿茶素和/或表儿茶素寡聚体的合成介导剂（图5）。然而尝试在2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）存在下将羟基引入二聚体表儿茶素衍生物的C4′位置未获成功（图6）。在儿茶素和/或没食子儿茶素衍生物中，也未观察到二聚体的选择性形成（图7）。
2.2. 通过Zn(OTf)2介导的自缩合合成表儿茶素四聚体cinnamtannin A2
2016年，Makabe等人通过Zn(OTf)2介导的自缩合从二聚体表儿茶素衍生物合成表儿茶素四聚体cinnamtannin A2（44）[17]。首先用Zn(OTf)2自缩合得到二聚体表儿茶素衍生物34（产率58%），然后通过还原消除OEE基团并脱乙酰化得到二聚体亲核试剂46（图8）。34与二聚体表儿茶素亲核试剂45在Zn(OTf)2存在下缩合得到表儿茶素四聚体衍生物47（产率61%），经N-Bu4NOH脱酰基后得到四醇48。进一步用Pd(OH)2/C在H2气氛下氢解去除苯基，得到cinnamtannin A2（图9）。
2.3. 逐步提高寡聚化程度的原花青素寡聚体合成
为了实现表儿茶素寡聚体的合成，需采用逐步增加寡聚化程度的方法。例如，Makabe等人使用银路易斯酸和Yb(OTf)3在CH2Cl2中合成了表儿茶素四聚体cinnamtannin A3（49）和表儿茶素五聚体cinnamtannin A4（图3）[18]。缩合产物62使用10%的KOH水溶液转化为四醇63。最后，对63中的苄基进行脱保护处理并经过冻干，得到了良好的产率下的儿茶素四聚体（51）（方案12）。对于儿茶素五聚体（52），研究了四聚体亲核试剂63与单体亲电试剂61在CH2Cl2中使用路易斯酸的等摩尔缩合反应。作者发现使用3.0当量的AgOTf可以以中等产率获得缩合产物64。在吡啶中，使用4-二甲氨基吡啶作为催化剂量，通过Ac2O对64进行乙酰化处理，得到了五乙酸酯。随后通过两步反应将所有乙酰基还原为65，产率为77%。对65中的苄基使用Pearlman催化剂进行氢解脱保护处理，并经过冻干，获得了良好的产率下的儿茶素五聚体（52）（方案13）。

关于arecatannin A2（53），研究了Zn和Yb路易斯酸在表儿茶素-儿茶素亲核试剂66与二聚体表儿茶素亲电试剂35之间的等摩尔缩合反应。在测试的路易斯酸中，使用5.0当量的Zn(OTf)2获得了64%产率的缩合产物67。使用n-Bu4NOH对67的二乙酸酯进行水解处理，得到了89%产率的68。对68中的苄基使用Pearlman催化剂进行氢解脱保护处理，并经过冻干，获得了良好的产率下的arecatannin A2（53）（方案14）。对于arecatannin A3（54），研究了Zn和Yb路易斯酸在表儿茶素-表儿茶素-儿茶素亲核试剂69与二聚体表儿茶素亲电试剂35之间的等摩尔缩合反应。在测试的路易斯酸中，使用Yb(OTf)3获得了59%产率的缩合产物70。使用n-Bu4NOH对70的二乙酸酯进行水解处理，得到了90%产率的71。对71中的苄基醚使用Pearlman催化剂进行氢解脱保护处理，并经过冻干，获得了良好的产率下的arecatannin A3（54）（方案15）。

Makabe在2018年报道了使用二聚体表儿茶素亲电试剂合成表儿茶素三聚体的方法，该亲电试剂是通过表儿茶素衍生物的自缩合原位制备的[19]。作者研究了使用单体亲电试剂36一步法制备三聚体表儿茶素衍生物72的过程。二聚体亲电试剂37是在原位制备的，然后通过与另一个路易斯酸Yb(OTf)3的2.0当量激活反应，获得了51%产率的缩合产物72。使用Kozikowski等人报道的方法去除了化合物72中的两个乙酰基，得到了三醇73[20]。最后，在H2气氛下使用Pd(OH)2/C对73中的十五个苄基进行脱保护处理并经过冻干，获得了良好的产率下的(EGC)3（74）（方案16）。

4. 含有原花青素的没食子酸酯的合成
4.1. Makabe对procyanidin B2 3,3″-digallate的合成
2022年，Makabe及其同事将自缩合策略扩展应用于表儿茶素没食子酸酯[21]。作者研究了3-没食子酰基-4-乙氧基表儿茶素衍生物75的自缩合反应。使用3.0当量的Yb(OTf)3，获得了74%产率的自缩合产物76。在BF3?Et2O存在下，使用Et3SiH处理76，获得了69%产率的77。最后，在H2气氛下使用Pearlman催化剂对77中的苄基进行脱保护处理，获得了良好的产率下的procyanidin B2 3,3″-digallate（78）（方案17）。

4.2. Makabe对prodelphinidin B2 3,3″-digallate的合成
2024年，Makabe及其同事研究了表儿茶素没食子酸酯衍生物的路易斯酸介导的自缩合反应。为了构建二聚体表儿茶素没食子酸酯的结构，作者尝试了3-没食子酰基-4-乙氧基表儿茶素衍生物79的自缩合反应，但缩合反应没有发生。包括Zn(OTf)2、Yb(OTf)3和AgOTf在内的多种路易斯酸也没有效果。接下来，他们尝试使用乙二醇作为离去基团，因为据报道这种离去基团可以增强C4位置的亲电性[20]，但未能获得所需的缩合产物（方案18）。经过多次尝试后，作者决定使用二乙二醇作为离去基团。使用1.0当量的AgOTf获得了57%产率的缩合产物82。由于没食子酸酯在C4位置的影响，β-进攻优先产生了缩合产物。在BF3?Et2O存在下，使用Et3SiH去除82中的二乙二醇部分，获得了83，产率为85%。在H2气氛下使用Pearlman催化剂对83中的苄基进行脱保护处理并经过冻干，得到了粗产品84。通过Sephadex LH-20过滤并使用HPLC纯化后，获得了纯的prodelphinidin B2 3,3″-digallate（84），产率为47%（方案19）[22]。

5. 4-6连接的B型原花青素及其类似物的合成
5.1. Saito对procyanidin B6的合成
2018年，Saito及其同事报道了使用路易斯酸介导的分子内缩合方法完全合成procyanidin B6（85）[23]。使用三氟乙酸区域选择性地去除了5,7,3′,4′-tetra-O-TBDMS-(+)-catechin（86）的叔丁基二甲基硅基（TBDMS）团，实现了procyanidin B6的“区域控制”合成。将7,3′,4′-tri-O-TBDMS-(+)-catechin亲核试剂（89）的5-羟基与5,7,3′,4′-tetra-O-benzylated-(+)-catechin亲电试剂（90）的3-羟基与阿魏酸连接。随后在SnCl4催化下进行的分子内缩合反应顺利进行，获得了4-6连接的儿茶素二聚体92。这是首次报道在不改变8位的情况下完全区域选择性合成4-6连接寡聚体的研究（方案20）。

关于procyanidin B6（85）的合成研究，Urabe及其同事报告了对C4α?C6′键立体和区域选择性形成的计算研究[24]。关键的缩合反应生成了一个具有新C4α?C6′键连接的产物，而不是通常更优选的C4α?C8′键。然而，由于底物结构复杂，这种选择性的原因尚不清楚。因此，作者通过计算方法研究了C?C键的形成机理，以深入了解选择性。通过详细研究过渡态和基于密度泛函理论的过渡态计算，阐明了缩合反应的区域选择性。

6. A型原花青素及其类似物的合成
6.1. Ohmori对procyanidin A1和A2的合成
2019年，Ohmori及其同事使用酸促成的环化反应完全合成了procyanidin A1（94）和A2（95）[25]。首先，作者制备了顶部黄烷单元98。根据Kawamoto的方案[26]，将五乙酸酯96进行原位水解，并随后对酚盐进行苄基化处理，得到了97。将化合物97、乙二醇和DDQ在CH2Cl2中回流，得到了二氧黄烷98。作为模型研究，作者研究了98与作为无保护基团亲核试剂的floroglucinol的反应。由于两种反应物溶解度不同，筛选了合适的反应介质。经过仔细调整反应条件后，使用过量（1.5当量）的98和1,4-二氧烷作为共溶剂，获得了98%产率的所需产物99，并产生少量的双环化产物。接下来，作者研究了二氧黄烷单元98与(?)-epicatechin的环化反应。在EtOH和1,4-二氧烷（1:1, v/v）的溶剂混合物中，(?)-epicatechin与二氧黄烷98在CSA存在下反应，获得了80%产率的100。通过杂核多重键相关性分析确认了100的连接性。最后，通过氢解去除100中的所有苄基，随后进行HPLC分离和冻干，获得了procyanidin A2（95）。作者还使用(+)-catechin作为无保护基团的亲核试剂合成了procyanidin A1（94）（方案21）。

6.2. Ohmori对flavan三聚体selligueain A的合成
2018年，Ohmori、Suzuki及其同事报道了植物来源的甜味多酚selligueain A（102）的首次全合成[27]。该化合物具有独特的三聚体结构，顶部和中间单元通过双键连接，中间和底部单元通过单键连接。这种化合物由稀有的黄烷单元(?)-epiafzelechin和afzelechin组成。作者报道了一种可行的合成方法，使用环化反应连接两个儿茶素单元的双键，并通过正交活化引入第三个黄烷单元的单键。方案22显示了常见黄烷单元103的制备过程。合成从1,3,5-三氟苯开始[28]。首先使用叔丁基二甲硅基（TBDMS）进行取代，然后使用钠苄基醇盐进行处理，得到了104。对104进行区域选择性锂化处理，随后在BF3?OEt2存在下与环氧体105反应，获得了高产率的106。将醇106protect为甲氧甲基醚，然后去除叔丁基二甲基硅基，得到了醇107。使用KH处理107后，得到吡喃108，再使用吡啶inium对甲苯磺酸盐在EtOH中处理，去除了甲氧甲基和丁基，得到了酚103（方案22）。

方案23显示了常见单体单元103的合成过程。从103开始，首先通过苄基化制备了四苯基衍生物110。在乙二醇存在下，使用DDQ加热110，获得了66%产率的111。使用N-溴代琥珀酰胺在C8位置进行溴化处理，得到了109（方案23）。

方案24显示了中间黄烷单元112的合成过程。首先对103进行硅基化处理，然后在2-乙氧基乙醇存在下使用DDQ进行氧化，得到了4-烷氧黄烷114。使用2,6-二甲苯硫醇在BF3?OEt2存在下处理114，转化为硫化物115。随后使用四丁基氨氟化物-AcOH选择性地去除115的硅基，得到了中间单元112（方案24）。

方案25显示了底部黄烷单元116的合成过程。首先从103开始制备了三苯醚117。然后对103进行硅基化处理，随后在2-乙氧基乙醇存在下使用DDQ进行氧化，得到了4-烷氧黄烷114。使用2,6-二甲苯硫醇处理114后，转化为了硫化物115。接着使用四丁基氨氟化物-AcOH选择性地去除115的硅基，得到了中间单元112（方案24）。然后从103制备了底部单元116。在制备底部单元之前，先进行了C3-异构化反应，但产率较低。随后尝试使用氧亲核试剂进行逐步转化，发现nosylate在该反应中有效。使用CsOAc对117进行亲核取代后，获得了118。在18-crown-6存在下进行亲核取代后，获得了119，产率为66%。去除119的乙酰基后，得到了底部单元116，产率为定量（方案25）。

方案26显示了顶部、中间和底部单元的组装过程。首先将顶部单元109与中间单元112进行环化，使用BF3?OEt2实现了这一反应，仅获得了120作为唯一产物。NOE实验表明，新形成的黄烷间键位于C4和C8之间。在去除120中的叔丁基二甲基硅基后，使用I2和Ag2O活化硫化物121，并与底部单元116连接，获得了三聚体122。最后通过氢解去除120中的苄基和溴原子，得到了粗产品102。经过反相制备HPLC纯化后，获得了纯的102（方案26）。

Ohmori及其同事在2022年首次报道了parameritannin A2（123）的全合成[29]，这是一种具有A型双键（C4-C8和C4-C6）的支链儿茶素四聚体。他们最初尝试形成C4-C6键时未成功。如图26所示，98与(?)-epicatechin的区域选择性环化反应得到了C4-C8连接的A型二聚体100。随后，尝试将100与124进行偶联反应，但没有得到偶联产物。相反，该反应产生了二乙氧基产物125（方案27）。下载：下载高分辨率图片（206KB）下载：下载全尺寸图片方案27。尝试了A型二聚体100和124之间的环化反应。为了解决这个问题，作者研究了苯酚葡萄糖醇作为两个没食子单体的连接剂。为了考察二氧黄酮98的活性，作者以苯酚葡萄糖醇作为模型反应来评估其活性。CSA促进的98和苯酚葡萄糖醇以1:1的比例反应生成了单环化产物。使用过量的98（2.4当量）能够以良好的产率获得所需的双环化产物126（方案28）。下载：下载高分辨率图片（194KB）下载：下载全尺寸图片方案28。98和苯酚葡萄糖醇之间的双环化反应。在成功连接两个A型结构单元后，作者尝试构建中间的没食子单元。首先，作者合成了环氧醇anti-131，以连接苯酚葡萄糖醇的酚羟基，并使用Mitsunobu反应来连接两个没食子单元。为了防止Mitsunobu反应中的立体化学问题，作者在苯环的对位引入了吸电子基团。随后，作者对环氧醇anti-131和酚126进行了改进的Mitsunobu反应，该反应完全反转了立体化学构型，生成了环氧醚132，产率为76%。接下来，作者在K2CO3的存在下用硫酚处理环氧醚132，得到了羟基硫化物133。133的氧化产生了可分离的混合物：顺式-134（产率71%）和反式-134（产率22%）。作者尝试通过Pummerer/Friedel–Crafts级联反应进行环化，但顺式-134在Et3N存在下与三甲基硅基三氟甲磺酸盐反应只生成了硫化物136（产率60%），而不是预期的环化产物135。经过广泛的反应条件筛选，他们发现使用i-Pr2NEt可以获得135（产率8%），尽管仍有一小部分135生成。进一步研究后，作者发现体积较大的碱1,2,2,6,6-五甲基哌啶可以使顺式-134缓慢但彻底地转化为135，产率为76%，且不会生成还原产物136。然后，作者尝试将最终的EC单元与135连接起来。使用I2和Ag2O活化硫化物135，并将其与底部的EC单元137结合，得到了四聚体138，产率为62%。随后对138的苄基进行脱保护，在Ar气氛下进行空气过滤并去除挥发物，再进行冻干，得到了粗品123。反相制备HPLC和冻干后，123以象牙色无定形固体的形式获得，产率为91%（方案29）。下载：下载高分辨率图片（810KB）下载：下载全尺寸图片方案29。参数丹宁A2（123）的全合成。7. 结论原花青素在合成化学、药物化学和食品化学领域受到了关注。这些化合物具有高度寡聚化的结构，并能形成多种黄酮间键，同时具有显著的生物学活性。这些复杂的分子包含多种黄酮间键，如高度寡聚化的黄酮键和桥式双黄酮键，这为合成带来了挑战，同时也为开发新的合成方法和策略提供了宝贵机会。本文概述了2014年至2026年间几种代表性原花青素的合成进展，重点介绍了Ohmori和Suzuki开发的正交方法以及立体选择性控制方法在关键缩合反应中的应用，如自缩合和桥式双黄酮键的形成。寡聚化原花青素可以通过分子间缩合法或分子内缩合法制备。最通用的方法是正交方法，该方法可以立体选择性地生成不同寡聚度及桥式双黄酮键结构的寡聚化原花青素。这些研究不仅实现了这些结构复杂天然产物的有效全合成，还为高级有机合成领域提供了新的合成策略。表1比较了原花青素寡聚体的合成方法。对于儿茶素二聚体的合成，Chang及其同事通过四步一步法实现了大规模合成，无需纯化。Ohmori及其同事报道了含有C4硫基的黄酮衍生物的从头合成方法，该方法为儿茶素和/或没食子素二聚体的制备提供了高效的合成途径。Achilonu及其同事首次报道了具有3,4-顺式选择性的原花青素B3类似物的氧化合成方法，该化合物有助于结构-活性关系的研究。对于儿茶素四聚体和五聚体的合成，由于无法使用自缩合策略，因此合成方法效率较低。对于B型（4→8）没食子素寡聚体的合成，虽然可以使用自缩合策略制备二聚体电极试剂，但尚未报道高度寡聚化（>七聚体）的B型（4→8）没食子素寡聚体的合成。原因是这些合成方法使用苄基保护酚羟基，而在脱保护过程中经常会发生黄酮间键的断裂。未来的研究可以探索使用其他保护基团或开发无保护基团的合成方法。对于B型4→8表没食子素的自缩合策略，有利于构建表没食子素三聚体，但对于更高度寡聚化的（>四聚体）B型（4→8）表没食子素寡聚体的合成尚未报道。需要寻找使用其他保护基团或开发新的合成方法。对于没食子酸酯和表没食子酸酯寡聚体的合成，自缩合策略也是有用的。超过三聚体的合成仍然是一个挑战。对于儿茶素B型（4→6）的合成，SnCl4催化的儿茶素亲核试剂与电极试剂之间的分子内缩合与阿魏酸连接非常有效。预计这一方法将应用于没食子素底物的合成以及更复杂结构的产物制备。对于A型原花青素的合成，使用苯酚葡萄糖醇进行C4-C6黄酮间键的形成非常有效。这些策略和技巧为各种A型原花青素的合成提供了灵活性。表1总结了原花青素的合成方法。表1. 原花青素的合成方法总结结构单元寡聚度总产率（%）关键缩合反应的立体化学控制目标分子的放大能力合成方法的优点及局限性未来挑战儿茶素（B型4→8, 3,4-反式）26854:126无需纯化的一步法合成预计可实现更多倍体的放大合成512仅限14mg预计需要更高效的合成方法儿茶素（B型4→8, 3,4-顺式）256仅限48mg首次报道3,4-顺式选择性合成预计可用于没食子素底物的合成没食子素（B型4→8, 3,4-反式）513仅限10mg自缩合策略产率较低66仅限3.2mg自缩合策略苄基脱保护的产率较低表没食子素（B型4→8, 3,4-反式）36仅限3.2mg自缩合策略预计可实现更多倍体的合成表没食子酸酯（B型4→8, 3,4-反式）225仅限18mg自缩合策略预计可实现更多倍体的合成表没食子酸酯（B型4→8, 3,4-反式）211仅限29mg自缩合策略预计可实现更多倍体的合成儿茶素B型（4→6）29.3仅限2mg分子内环化预计可用于没食子素底物的合成儿茶素A型230仅限7.8mg正交活化预计可实现更多倍体的放大合成417仅限15.5mg正交活化预计可实现更多倍体的合成高度寡聚化原花青素的结构阐明仍然是一个重要任务，因为这些分子具有大量的旋转异构体。克服这些挑战将有助于发现新的合成途径，理解化学生物学中的作用机制并开发新的仪器分析方法。