《Results in Chemistry》：Integrative omics perspectives on the gut-liver axis in chronic liver diseases: mechanisms and therapeutic potential
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慢性肝病（包括慢性病毒性肝炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝病[MASLD]、自身免疫性肝病[AILD]、肝纤维化与肝硬化、肝细胞癌[HCC]）的患病率不断上升，给全球公共卫生造成沉重负担。多组学技术（包括微生物组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）的快速发展与整合
慢性肝病（包括慢性病毒性肝炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝病[MASLD]、自身免疫性肝病[AILD]、肝纤维化与肝硬化、肝细胞癌[HCC]）的患病率不断上升，给全球公共卫生造成沉重负担。多组学技术（包括微生物组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）的快速发展与整合，已将慢性肝病发病机制与进展的认识推向新阶段。“肠-肝轴”——一个通过免疫、代谢和神经内分泌途径将肠道微生物与肝脏连接起来的双向通讯网络——目前被认为塑造了慢性肝病的发生、进展和结局。该轴调控胃肠道健康与疾病，是宿主-环境相互作用的关键中介。本综述旨在从整合组学视角比较慢性肝病之间的肠-肝轴机制，重点关注其相似性与差异性。综述考察了疾病演变过程中的微生物组成与功能改变、肠道屏障完整性、微生物代谢物（如营养素、微生物抗原、短链脂肪酸和胆汁酸）以及免疫串扰。文章还评估了靶向肠-肝轴干预措施（包括益生菌、粪菌移植、饮食干预和靶向治疗）的证据与临床转化潜力。整合肠-肝轴的多组学研究可为慢性肝病的机制理解、早期预警和精准防治提供系统性参考，也可为控制肝病的公共卫生策略提供科学依据。
慢性肝病（chronic liver diseases, CLDs）是一类病因多样、病理过程重叠且患病率持续上升的疾病谱，涵盖代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，曾称非酒精性脂肪性肝病）、酒精相关肝病（ALD）、病毒性肝炎、自身免疫性肝病以及共同终末事件肝硬化和肝细胞癌（HCC）。既往观点多聚焦肝脏局部损伤，然而大量证据显示，肠道微生物与肝脏之间通过门静脉、胆道和体循环构成的双向通讯网络——“肠-肝轴”——在慢性肝病的起始与进展中扮演关键角色。肠-肝轴不仅是解剖连接，更涉及微生物组成与功能、肠道屏障完整性、微生物代谢产物以及宿主免疫代谢通路的复杂交互。单一组学难以揭示这种系统性失调，而整合微生物组、代谢组、转录组和蛋白质组等多组学数据已成为解析肠-肝轴机制的必要途径。本文旨在从整合组学视角，系统比较不同慢性肝病中肠-肝轴的共同机制与疾病特异性，评估靶向该轴的治疗策略及其临床转化潜力，为精准防治提供依据。
研究人员对PubMed/MEDLINE、Web of Science和Scopus数据库（建库至2026年）进行了系统检索，纳入原始研究、系统综述和荟萃分析。核心方法包括：16S rRNA基因测序和内部转录间隔区（ITS）测序分别分析细菌和真菌群落；宏基因组测序和宏转录组学评估微生物功能基因潜能与表达；非靶向/靶向代谢组学（液相色谱-串联质谱、气相色谱-质谱）检测短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸（BAs）等代谢物；脂质组学、蛋白质组学及空间组学补充多维分子表型；类器官和器官芯片共培养模型用于湿实验验证。部分关键结论来自公共人类队列（如419份粪便样本的HCC分类器开发队列、跨区域验证队列）和动物模型（如高脂饮食诱导的MASLD小鼠、肝硬化门脉高压大鼠）。
### 2. 多组学技术在解析肠-肝轴中的应用（Multi-omics technologies in deciphering the gut-liver axis）
16S rRNA测序揭示了不同肝病阶段的菌群失调特征，例如MAFLD中*Akkermansia muciniphila*丰度与肝脂肪变改善相关，HCC中口腔源性链球菌（*Streptococcus salivarius*）等易位菌增加。宏基因组学进一步发现MAFLD患者菌群富集脂多糖和肽聚糖生物合成基因。代谢组学鉴定出SCFAs、次级胆汁酸、氧化三甲胺（TMAO）和支链氨基酸（BCAA）等核心介质。真菌组学（ITS测序）显示非肥胖NAFLD晚期纤维化患者粪便中*Mucor* sp./酿酒酵母比例升高；病毒组学发现肝硬化中噬菌体-细菌相关网络在利福昔明干预后重构。细胞外囊泡（EVs）和微生物源性EVs被证实可携带抗原和代谢物跨越肠道屏障。空间和纵向多组学（如MAFLD进展时序研究）则区分了早期驱动因素与晚期生物标志物，并识别出PI3K/Akt、JAK1/STAT3、cGAS/STING及LPS-TLR4-NF-κB等共同通路。
### 3. 核心病理生理机制：从菌群失调、屏障功能障碍到全身炎症（Core pathophysiological mechanisms: from dysbiosis and barrier dysfunction to systemic inflammation）
“多重打击”模型将肠-肝轴病理级联描述为：菌群失调启动肠道低度炎症，破坏机械屏障（紧密连接蛋白）和免疫屏障，增加肠道通透性；细菌或其产物如脂多糖（LPS）经门静脉入肝，被库普弗细胞等通过Toll样受体（TLRs）识别，释放TNF-α、IL-1β等促炎因子，并激活肝星状细胞（HSCs）向肌成纤维细胞转化，驱动纤维化。酒精通过直接损伤黏膜和菌群产物协同放大这一过程。肝硬化时菌群多样性崩溃和细菌易位程度最深，与门脉高压、自发性细菌性腹膜炎及肝性脑病等并发症密切相关。
### 4. 微生物代谢物作为核心介质（Microbial metabolites as central mediators）
SCFAs（醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐）是肠道屏障维护和免疫调节的关键分子。肝硬化荟萃分析显示粪便丁酸下降40–70%，与产SCFA菌科（毛螺菌科、瘤胃球菌科）减少相符；动物实验中丁酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）并激活PI3K/Akt/eNOS信号降低肝内血管阻力。双歧杆菌（*Bifidobacterium pseudolongum*）产生的醋酸盐经门静脉到达肝脏，激活GPR43受体抑制IL-6/JAK1/STAT3致癌通路，从而抑制NAFLD相关HCC。胆汁酸代谢是宿主-微生物共代谢的典型：菌群7α-脱羟基作用生成次级胆汁酸，通过FXR和TGR5受体调节脂质代谢和炎症。MASLD中牛磺胆酸和牛磺鹅去氧胆酸与转氨酶升高及纤维化分期显著相关；猪去氧胆酸（HDCA）则通过抑制肠道FXR和富集狄氏副拟杆菌（*Parabacteroides distasonis*）减轻肝脏脂肪沉积。其它代谢物如色氨酸-吲哚衍生物、内源性乙醇、TMAO和十六碳二酸（HDA）也通过特定受体或通路参与肝损伤与保护。
### 5. 免疫回路与细胞间通讯（Immunological circuits and cellular communication）
肝脏富含先天免疫细胞，库普弗细胞（KCs）和单核细胞源性巨噬细胞在稳态下清除肠源性细菌产物，但在疾病状态下被过度激活为促炎表型，形成慢性炎症微环境。适应性免疫层面，肠道菌群失调通过分子模拟或改变Treg/Th17平衡促进自身免疫性肝病（如AIH、PSC）的发病。不典型淋巴细胞如自然杀伤T（NKT）细胞、黏膜相关恒定T（MAIT）细胞和自然杀伤（NK）细胞参与应答；在ALD中，益生菌干预恢复NK细胞毒性并改善肝组织学。HCC中肠道菌群通过代谢物（如石胆酸）调节肿瘤微环境，影响CD8
+ T细胞浸润和免疫检查点抑制剂疗效。口服-肠道-肝脏轴和脂肪组织-肝脏轴进一步扩展了这一网络。
### 6. 慢性肝病肠-肝轴的共性与特异性（Commonalities and specificities of CLDs in gut-liver axis）
所有慢性肝病共享菌群失调、屏障损伤和细菌易位这一核心事件，但驱动因素和优势通路存在病因特异性。MASLD与产乙醇菌（如大肠埃希菌）增多、产SCFA菌减少和“代谢性内毒素血症”相关；ALD中乙醇直接破坏紧密连接并增加LPS与细菌DNA负荷；HCC中菌群通过炎症和代谢物促进肿瘤发生，并调节抗肿瘤免疫；PSC几乎与IBD共存，其菌群组成不同于单纯IBD或健康对照，提示共享黏膜免疫失调；慢性丙型肝炎则表现出病毒特异性肠菌模式。失代偿期肝硬化中严重菌群失调和肠屏障衰竭导致大量细菌易位，驱动慢加急性肝衰竭和肝性脑病。
### 7. 肠-肝轴的靶向治疗（Therapeutic modulation of the gut-liver axis）
饮食干预（如地中海饮食、类黄酮槲皮素、黑茶茶褐素）、益生菌（如*A. muciniphila*、*B. pseudolongum*）、粪菌移植（FMT）和靶向药物（如FXR激动剂奥贝胆酸）均被评估。奥贝胆酸在NAFLD模型中的疗效依赖完整肠道菌群，临床试验中仅达到纤维化终点而未达到NASH消退终点，且高剂量下瘙痒发生率增加，未获监管批准。FMT在复发性*艰难梭菌*感染中已确立价值，在肝性脑病和代谢性肝病中可短期改善胰岛素敏感性和认知功能，但多项随机试验显示长期疗效不确定，证据等级较低。下一代策略包括工程菌、噬菌体靶向清除致病原、吸附剂结合有害代谢物，以及基于药物微生物组学指导的个体化用药。
### 8. 结论与未来展望（Conclusion and future perspectives）
整合多组学已确立肠-肝轴作为慢性肝病病理生理的反复贡献者，但其相对权重和作用的代谢物类别在不同疾病亚型间存在显著差异。未来肝病学的方向是摒弃“一刀切”管理，转向精准医学框架：通过多组学谱（宏基因组学、代谢组学、宿主转录组学）与人工智能/机器学习结合，开发动态非侵入性生物标志物用于早期诊断、风险分层和疗效预测；同时发展靶向个体肠-肝轴缺陷的特异性疗法（定制益生菌、工程菌、噬菌体、靶向代谢物）。大规模、纵向、设计严谨的临床试验和先进的体外模型将是实现临床转化的关键。
