《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Cerebral Artery Stenosis, Glymphatic Dysfunction, and Cognitive Trajectories: A Longitudinal Cohort Study of Community-Dwelling Older Adults
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目的：本研究旨在探讨类淋巴系统功能障碍在脑动脉狭窄与认知功能关联中所发挥的作用。
方法：研究人员从一项纵向队列中纳入老年人，采用磁共振血管成像（MRA）量化脑动脉狭窄负荷。类淋巴系统功能通过基于血管周围空间的扩散张量成像分析（DTI-ALPS）指数及白质自由水
目的：本研究旨在探讨类淋巴系统功能障碍在脑动脉狭窄与认知功能关联中所发挥的作用。
方法：研究人员从一项纵向队列中纳入老年人，采用磁共振血管成像（MRA）量化脑动脉狭窄负荷。类淋巴系统功能通过基于血管周围空间的扩散张量成像分析（DTI-ALPS）指数及白质自由水（FW-WM）进行评估。整体认知功能采用简易精神状态检查（MMSE）和临床痴呆评定量表-总分盒（CDR-SB）进行评估。中介分析检验了间接效应，纵向认知结局采用线性混合效应模型和Cox比例风险模型进行分析。
结果：在346名参与者中，87名（25.1%）至少存在一处脑动脉狭窄。狭窄负荷与较低的DTI-ALPS指数（β = ?0.04，p = 0.003）及较高的FW-WM（β = 0.01，p = 0.022）相关。DTI-ALPS和FW-WM均显著中介了狭窄负荷与基线MMSE之间的关联，分别占总效应的13.06%–17.19%。在纵向分析中，伴有狭窄且类淋巴功能受损的参与者，其CDR-SB恶化的风险高于伴有狭窄但类淋巴功能保留者（风险比1.35–2.96）及无狭窄者（风险比3.27–4.70）。
结论：上述发现提示，类淋巴系统功能障碍可能参与了脑动脉狭窄与认知恶化之间的关联。
论文解读
一、研究背景与问题
认知障碍和痴呆在全球范围内构成了日益沉重的公共卫生负担，血管性病理已被越来越多地视为晚年认知衰退的重要驱动因素。脑动脉狭窄在老年人群中高度流行，既往研究显示，一般人群中无症状颅内动脉狭窄的患病率约为34%至45%，并与痴呆风险增加相关，风险比（HR）介于1.57至1.94之间。然而，脑动脉狭窄与认知功能障碍之间的潜在机制尚未被充分阐明。传统观点主要将慢性脑低灌注视为核心通路，但低灌注本身并不能完全解释具有相似狭窄程度的个体间认知结局的异质性。更为关键的是，社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究显示，即使是非狭窄性斑块（狭窄程度<50%），虽未显著影响血流，仍会增加认知损害风险，这提示可能存在其他下游机制。
类淋巴系统（glymphatic system）作为沿血管周围空间介导脑脊液-组织间液交换及代谢废物清除的通路，已被确认为脑稳态的关键调节者。既往研究表明，类淋巴转运依赖于动脉搏动性和完整的血管周围空间，而这些因素在血管疾病背景下均可能受损。然而，将大血管脑血管病理与人类类淋巴功能损伤直接联系起来的人体证据仍然有限。此外，脑动脉狭窄与阿尔茨海默病（AD）病理密切相关，尸检研究一致显示AD患者存在较高的动脉粥样硬化负担，血管功能障碍可能通过损害血管周围清除通路加剧β-淀粉样蛋白（Aβ）蓄积。因此，厘清脑动脉狭窄、类淋巴功能障碍及Aβ负荷对认知损害的相对贡献，对于阐明疾病机制和识别潜在治疗靶点至关重要。基于上述背景，研究人员利用纵向多模态数据开展本研究，旨在探讨脑动脉狭窄是否与类淋巴功能障碍相关、该功能障碍是否中介认知损害，以及这些标志物能否预测脑动脉狭窄个体更快的认知衰退和临床意义上的认知恶化。
二、主要技术方法
本研究数据来源于开放影像系列研究-3（OASIS-3）纵向队列，该队列包含来自华盛顿大学奈特AD研究中心的1378名成人（年龄42–95岁）。研究人员纳入已完成弥散加权成像（DWI）和时间飞跃法磁共振血管成像（TOF-MRA）的参与者，排除单壳层DWI扫描及图像质量不佳者，最终纳入346名参与者。脑动脉狭窄依据华法林-阿司匹林症状性颅内疾病（WASID）标准和北美症状性颈动脉内膜切除术试验（NASCET）方法评估，采用≥30%狭窄阈值，并计算13条颅内及颅外血管中的狭窄动脉总数作为狭窄负荷。类淋巴功能通过DTI-ALPS指数和白质自由水（FW-WM）两个互补的弥散磁共振成像标志物评估。认知功能采用MMSE和CDR-SB评估，Aβ负荷通过18F-AV45正电子发射断层扫描（PET）评估。统计方法包括线性回归、中介分析、线性混合效应模型、Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型。
三、研究结果
3.1 参与者特征：346名参与者中，87名（25.1%）至少存在一处狭窄动脉，共检出155处狭窄动脉。参与者平均年龄66.4±9.1岁，54.6%为女性，85.0%为白人，中位教育年限16年。狭窄分布以大脑后动脉（左侧27处、右侧17处）、颈内动脉颅外段（左侧23处、右侧20处）和大脑中动脉（左侧13处、右侧15处）最为常见。
3.2 脑动脉狭窄与基线类淋巴功能的关联：有狭窄者DTI-ALPS指数显著低于无狭窄者（1.15±0.21 vs. 1.24±0.23，p=0.001），FW-WM显著更高（0.22±0.05 vs. 0.21±0.04，p=0.044）。狭窄动脉数量与DTI-ALPS呈负相关（β=?0.04，p=0.003），与FW-WM呈正相关（β=0.01，p=0.022）。进一步按30%至<50%和≥50%狭窄分层后，观察到从无狭窄、30%至<50%狭窄到≥50%狭窄各组间DTI-ALPS进行性下降和FW进行性升高。但未观察到脑动脉狭窄与Aβ病理之间的显著关联。
3.3 类淋巴功能和Aβ负荷在脑动脉狭窄与基线认知表现间的中介作用：狭窄负荷与基线MMSE较低（β=?0.36，p=0.001）和CDR-SB较高（β=0.18，p=0.021）显著相关。中介分析显示，DTI-ALPS显著中介狭窄负荷与MMSE的关联（间接效应?0.032，占总效应13.06%），FW-WM亦显著中介该关联（间接效应?0.059，占总效应17.19%）。对于CDR-SB，DTI-ALPS的中介效应显著（占18.85%），FW-WM的中介效应未达统计学显著性（p=0.060）。在调整Aβ负荷后中介效应基本不变。多重中介模型显示，狭窄负荷与DTI-ALPS显著相关（β=?0.157，p=0.006）但与Aβ PET无显著关联（β=0.048，p=0.186），DTI-ALPS占总中介效应的64.7%，远高于Aβ PET的29.4%。
3.4 按脑动脉狭窄和类淋巴功能分组：有狭窄者中，以全队列DTI-ALPS中位数1.19和FW-WM中位数0.20为界，分为低DTI-ALPS组（n=47）和高DTI-ALPS组（n=40），高FW-WM组（n=47）和低FW-WM组（n=36）。狭窄合并低DTI-ALPS者年龄更大（71.7±7.6岁），AD患病率更高（34.0%），狭窄合并高FW-WM者同样年龄更大（69.7±9.0岁）且AD患病率更高（29.8%）。
3.5 脑动脉狭窄合并类淋巴功能障碍者的纵向认知加速衰退：狭窄合并低DTI-ALPS者MMSE年下降最快（?0.42分/年），显著快于无狭窄者（组间差异?0.26分/年，p=0.036）。狭窄合并高FW-WM者MMSE年下降亦最快（?0.44分/年），显著快于无狭窄者（组间差异?0.28分/年，p=0.011）。对于CDR-SB，狭窄合并低DTI-ALPS者年增加最快（0.70分/年），显著大于无狭窄者（差异0.50分/年，p<0.001）和狭窄合并高DTI-ALPS者（差异0.42分/年，p=0.011）。狭窄合并高FW-WM者CDR-SB年增加0.71分/年，显著大于无狭窄者（差异0.50分/年，p<0.001）和狭窄合并低FW-WM者（差异0.46分/年，p=0.008）。以CDR-SB增加≥1.5分定义为认知恶化事件，Cox模型显示狭窄合并低DTI-ALPS者较狭窄合并高DTI-ALPS者风险显著升高（HR=2.96，p=0.036），较无狭窄者风险显著升高（HR=4.70，p<0.001）；狭窄合并高FW-WM者较无狭窄者风险显著升高（HR=3.27，p=0.001）。
3.6 敏感性和亚组分析：采用≥50%狭窄阈值的结果与主分析方向和幅度基本一致。在排除颅外狭窄参与者后，颅内狭窄合并类淋巴功能障碍与认知衰退的关联保持稳健；而在排除颅内狭窄参与者后，未观察到类似关联，提示主分析结果主要由颅内动脉狭窄驱动。
3.7 DTI-ALPS与前、后循环狭窄负荷的关联：DTI-ALPS与前循环狭窄负荷（r=?0.104）和后循环狭窄负荷（r=?0.173）均呈负相关，但两者相关系数差异未达统计学显著性（Δr=0.069，p=0.241）。
四、讨论与结论
本研究建立了脑动脉狭窄与血管周围清除功能之间的关联，这是以往相对未充分探索的领域。类淋巴转运依赖于动脉壁搏动性，大血管动脉粥样硬化可降低动脉顺应性、改变搏动性并减弱脉搏压波向远端小血管的传递，从而破坏下游微血管血流动力学，减少类淋巴转运所需的动能。研究发现，狭窄合并类淋巴功能障碍者认知衰退最快且认知恶化风险显著升高，且颅内狭窄而非颅外狭窄与类淋巴功能障碍共存时认知衰退最为显著，可能与颅内动脉更接近脑实质有关。值得注意的是，在脑动脉狭窄与认知表现的关联中，类淋巴功能障碍而非Aβ负荷是主要中介通路，提示在脑动脉狭窄背景下类淋巴损伤可能对认知功能产生比Aβ病理更直接的影响。研究局限性包括DTI-ALPS和FW-WM作为间接标志物无法完全反映血管周围液体动力学复杂性、OASIS-3队列以高教育白人为主限制普适性、TOF-MRA对颅外动脉评估不完整且易受伪影影响、狭窄病因未正式筛查等。综上所述，本研究提供证据表明脑动脉狭窄与类淋巴功能障碍相关，并提示类淋巴功能障碍而非Aβ负荷可能部分中介脑动脉狭窄与认知损害之间的关联。这些结果提示类淋巴系统值得作为脑动脉狭窄认知损害的影像生物标志物和候选治疗靶点进行进一步研究。
