Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor治疗12个月对囊性纤维化儿童胃肠道症状及胰酶替代治疗的影响：一项瑞典多中心研究

《Acta Paediatrica》：Changes in Gastrointestinal Symptoms Among Children With Cystic Fibrosis During 12?Months of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Therapy: A Swedish Multicentre Study

　　

目的：Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor（ETI）已显著改善囊性纤维化（CF）的临床结局。然而，其对儿童胃肠道（GI）功能、营养状态及胰酶替代治疗（PERT）的影响仍描述不足。本研究旨在描述瑞典CF儿童接受ETI治疗第一年期间的GI相关变化。方法：在这项前瞻性多中心研究中，于三个儿童CF中心对启动ETI治疗的6–17岁儿童在基线、6个月和12个月时进行评估。结局包括GI症状及GI相关药物使用、健康相关生活质量（CFQ-R；囊性纤维化问卷修订版）、营养状态、PERT使用及粪便弹性蛋白酶。纵向变化采用广义最小二乘回归分析。结果：62名参与者（平均年龄11.7岁）完成随访。报告GI症状的总平均合并数量从1.5降至0.9（p = 0.005），尽管ETI治疗12个月后无单个症状发生显著变化（p > 0.05）。CFQ-R消化维度评分提高7.8分（p = 0.002）。PERT剂量减少1.3 × 10³ units/kg/day（p < 0.001），而BMI z评分和粪便弹性蛋白酶保持不变。结论：ETI治疗降低了CF儿童胃肠道症状并改善了消化相关生活质量，同时PERT使用减少，但胰腺功能和生长未改变。总结：CF儿童常遭受胃肠道不适，ETI对消化功能的影响仍不明确。在这项前瞻性多中心研究中，治疗一年降低了胃肠道症状、改善了消化相关生活质量并降低了胰酶需求量，但未恢复胰腺功能。这些结果提示消化健康改善，并呼吁进一步研究长期胃肠道结局。

论文解读：Marcus Svedberg等开展了一项关于ETI治疗儿童CF患者GI结局的瑞典多中心研究。研究背景为：囊性纤维化（CF；由CFTR基因突变引起的常染色体隐性遗传病）可累及多器官，跨膜传导调节因子（CFTR；cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）蛋白在胃肠道（GI）等组织表达，胰腺、肝脏和肠道功能可受损。腹痛、腹胀、排便习惯改变和排便急迫在CF人群中常见，但长期管理策略有限。Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor（ETI；CFTR调节剂联合治疗）已改善CF患者整体健康和生活质量，并改善营养状态和呼吸功能，新兴证据提示其可能缓解GI症状，但儿童数据仍少，且医疗组织、饮食实践和国家营养传统可能影响GI症状负担。因此，作者在瑞典背景下评估儿童和青少年启动ETI后12个月内GI症状及相关治疗模式变化。研究人员开展前瞻性观察性多中心研究，在三个儿童CF中心纳入6–17岁启动ETI的CF儿童，于基线、6个月和12个月评估。结果显示ETI治疗12个月后总体GI症状负担下降，消化相关生活质量改善，PERT剂量下降，而BMI z评分和粪便弹性蛋白酶不变；胰腺功能和生长未改变。其意义在于提示ETI可改善肠道功能和消化舒适度，同时仍需关注酶依从性和长期随访。

关键技术方法：采用前瞻性、观察性、多中心设计，样本来自瑞典三个儿童CF中心2022年12月至2023年6月启动ETI的6–17岁CF儿童队列（62例完成随访）：Queen Silvia's Children's Hospital in Gothenburg、Sk?ne University Hospital in Lund和Uppsala University Hospital。基线、6个月和12个月收集研究特定GI症状问卷、CFQ-R的Weight、Eating和Digestive三个腹部相关维度、PERT依从性、瑞典国家CF注册登记的临床和人体测量数据、瑞典参考标准z评分、肺量计一秒用力呼气容积（FEV₁）和用力肺活量（FVC）占预计值百分比、粪便弹性蛋白酶；纵向变化采用重复测量广义最小二乘回归（GLS），缺失数据按随机缺失假设处理，事件少时采用Fisher–Pitman非参数置换检验，SAS 9.4分析。

研究结果：3.1 Participant Characteristics（参与者特征）：2022年12月至2023年6月共80例符合条件，62例（78%）同意参与，18例拒绝且未说明原因；全部启动ETI且无停药。平均年龄11.7（3.4）岁，24例（39%）为女性，中位随访12[9-16]个月；98%存在胰腺功能不全。通过描述性统计得出队列基线特征及随访完成情况。3.2 Changes in GI Symptoms After Initiation of ETI（ETI启动后GI症状变化）：过去14天总GI症状平均数量从基线1.5降至12个月0.9（p = 0.005）；46%报告GI症状数减少，32%无变化，22%增加（p = 0.003）。每周至少一次腹痛比例从35%降至14%（p = 0.006），排便急迫从23%降至8%（p = 0.027）；每日至少一次排便比例从65%升至100%（p < 0.001）；便秘药物、益生菌和质子泵抑制剂使用稳定。通过研究特定问卷和GLS重复测量得出总体GI症状负担下降、部分症状频率降低和排便频率增加。3.3 Changes in CFQ-R Domain Scores（CFQ-R维度评分变化）：CFQ-R消化维度从76.3升至84.1，平均变化7.8分（p = 0.002）；Eating维度变化4.5分（p = 0.055），Weight维度变化6.9分（p = 0.051）。通过CFQ-R评估得出消化相关生活质量改善。3.4 Changes in Nutritional Intake, PERT Use and Growth Development（营养摄入、PERT使用和生长变化）：能量强化食物比例从75%降至52%（p = 0.004）；日均PERT剂量减少1.3 × 10³ units/kg/day（p < 0.001）；体重、身高和BMI z评分保持稳定；多数仍胰腺功能不全，2例粪便弹性蛋白酶从小于100 μg/g升至≥100 μg/g。通过注册登记和随访数据得出PERT需求和能量强化饮食下降而生长稳定，胰腺功能未恢复。3.5 Adherence to Daily Pancreatic Enzyme Replacement Therapy（每日PERT依从性）：基线54%报告过去14天餐时未漏服PERT，12个月为59%（p = 0.38）。通过依从性问卷得出PERT依从性稳定但次优。

讨论部分总结：作者指出，ETI未降低任一特定GI症状的患病率，但与12个月总体GI症状负担下降相关；腹痛和排便急迫频率降低，并反映于CFQ-R消化维度改善。PERT依从性仍不理想，约50%参与者在两周内餐时漏服，三分之一未在含脂零食时使用PERT；体重调整PERT和能量强化餐下降，粪便弹性蛋白酶和BMI稳定。作者认为ETI可能独立于胰腺功能、PERT依从性或GI药物使用而缓解GI症状；排便习惯改善可能反映肠道动力增强或对补偿性高热量食物需求减少，且未增加渗透性泻药或益生菌使用；可能与CFTR纠正后黏膜水合和肠道分泌改善或口服抗生素减少改变肠道菌群相关。PERT剂量下降部分反映生长，但按平均PERT剂量推算，生长 alone 需约33%体重增长，而体重z评分稳定，故不太可能。与既往研究一致但反应较轻；德国年幼儿童改善更明显，英国青少年和成人总体GI症状评分下降但CFQ-R消化、进食和体重维度无变化；差异可能因年龄、既往调节剂暴露、评估工具和医疗背景。囊性纤维化腹部评分（CFAbd-Score）的儿童版CFAbd-Score.kid（6–11岁）和CFAbd-Score（≥12岁）尚未翻译或验证用于瑞典CF人群。临床提示ETI可改善许多儿童消化舒适和排便功能，但反应不一；未来研究可揭示新批准的Alyftrek（vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor）能否进一步改善GI结局；PERT依从性持续低提示需结构化患者和照护者教育，尤其酶时机及餐食和零食剂量。优势为多中心、前瞻性数据收集和瑞典所有CF中心标准化随访；局限为样本量较小、无对照组、GI问卷未正式验证，小队列和基因型与既往调节剂治疗密切关联限制亚组比较，未记录抗生素使用可能混杂GI结局，自报测量可能存在回忆偏倚和报告不一致。

研究结论翻译：总之，ETI治疗与CF儿童胃肠道症状总体减少、消化相关生活质量改善和PERT依赖降低相关，而胰腺功能和生长保持不变。这些发现提示ETI有助于改善肠道功能和舒适度，但仍需继续强调最佳酶依从性和长期随访。