《Anaesthesia》：Optimum timing of cerebral computed tomography angiography for determination of death using neurological criteria: a retrospective sensitivity cohort study
编辑推荐：
引言：脑计算机断层扫描血管成像（cerebral computed tomography angiography, CTA）正越来越多地被纳入国家指南，用于在神经学标准死亡判定（determination of death using neurological
引言：脑计算机断层扫描血管成像（cerebral computed tomography angiography, CTA）正越来越多地被纳入国家指南，用于在神经学标准死亡判定（determination of death using neurological criteria, DNC）过程中确认脑循环停止（cerebral circulatory arrest, CCA）。然而，由于研究显示其敏感性存在差异，该技术的实施仍然有限。临床观察提示，从脑干无反射初征（initial signs of brainstem areflexia, ISBA）出现起所经过的时间——ISBA定义为固定且散大的瞳孔以及咳嗽和咽反射消失——显著影响CTA敏感性。本研究旨在评估该时间间隔对检查敏感性的影响。方法：研究人员回顾性评估了118例接受DNC判定的重症监护病房（intensive care unit, ICU）患者。采用基于四点评分系统的脑CTA确认CCA。根据从ISBA出现至检查所经过的时间对患者进行分类。结果：15/118（13%）例患者的脑CTA未能确认CCA，总体敏感性为87.3%（95%CI 79.6–92.5%）。值得注意的是，93.3%（95%CI 66.0–99.7%）的假阴性结果发生在ISBA出现后12 h内。随后将患者分为早期组（≤12 h）和晚期组（>12 h），显示晚期组敏感性显著更高（67.4%，95%CI 51.3–80.5% vs. 98.7%，95%CI 91.8–100%，p < 0.001）。讨论：脑CTA敏感性随ISBA出现后时间延长而增加。建议将脑CTA延迟至ISBA出现后至少12 h进行；若结果不确定，至少12 h后重复检查。仍需进一步研究以确认这些发现并提高诊断信心。
研究背景：神经学标准死亡判定（determination of death using neurological criteria, DNC）应以细致的临床检查为基础，但在一些国家，辅助检查被要求用于完成诊断流程，或在存在使临床检查不可靠的混杂因素时为强制检查。波兰DNC指南将混杂因素界定为可能使纯临床检查不完整或不可靠的情形，包括面部和眼部创伤、上段脊髓损伤、幕下病变、非典型反射出现、代谢紊乱、残余镇静以及日益受关注的新型精神活性物质中毒等。因此，需要选择广泛可用、操作者依赖性低且具有高敏感性和特异性的检查。直接评估脑循环停止（cerebral circulatory arrest, CCA）的检查还可有助于与患者家属及其他医务人员沟通和解释。脑计算机断层扫描血管成像（cerebral computed tomography angiography, CTA）在许多国家为可选辅助检查，近期共识更新如2025年英国实践规范日益支持其常规应用，但尚未在美国获得接受。反对常规实施脑CTA的理由包括缺乏标准化方案、报道的敏感性变异以及潜在假阳性结果。脑CTA和CT灌注用于DNC诊断的兴趣日益增加，已有若干荟萃分析支持其应用。严重脑损伤后颅内压升高最终导致CCA，引起脑干无反射和呼吸暂停。固定且散大的瞳孔以及咳嗽和咽反射消失通常是重症监护人员注意到的最早脑干无反射征象；根据波兰诊断指南，这些初始征象称为“基本脑干无反射”。从ISBA出现至脑CTA检查的时间间隔可能是检查敏感性的重要决定因素。既往评估脑CTA的研究未明确说明该间隔，其可能从数小时至数天不等。研究人员假设ISBA出现与脑CTA之间的时间间隔影响检查敏感性；确定这一关系对于诊断流程规划、提高对该检查效用的信心至关重要。本研究主要目的是评估临床医生识别的ISBA出现至脑CTA之间的时间间隔对确认CCA的敏感性的影响；次要目的是确定该检查的最佳时间阈值，以尽量减少阴性结果并安全加速临床管理。
研究人员开展了一项单中心回顾性敏感性队列研究，纳入2012年8月至2022年5月在波兰什切青波美拉尼亚医科大学第一大学医院接受DNC判定、显示ISBA且存在与DNC相符的灾难性脑病理患者，最终118例纳入统计。研究初始阶段（2012—2019年）获波兰什切青波美拉尼亚医科大学生物伦理委员会批准；2020年脑CTA和脑CT灌注正式纳入波兰DNC国家指南后成为标准临床实践，后续回顾性阶段无需进一步伦理批准。临床数据包括脑CTA和脑CT灌注报告，由资深麻醉医师和重症监护临床医师（RB）从电子病历中提取，其职责是精确识别ISBA出现时点；所有影像学发现由具有神经放射学专长的资深放射科医师（MS）复核和核实。主要结局指标为脑CTA确认CCA的敏感性和特异性，通过计算符合ISBA临床标准患者中脑CTA阳性（即放射学确认颅内血流消失）的比例确定；若符合波兰DNC诊断指南规定的特定放射学标准，则脑CTA视为阳性，若影像不符合这些指南，则视为阴性（未确认CCA）。次要结局指标为确定实施脑CTA以尽量减少阴性结果的最佳时机。研究人员计算首次记录的ISBA临床观察到脑CTA采集之间的准确时间间隔，初先将患者分为8个时间组：<6 h、6–12 h、12–18 h、18–24 h、24–48 h、48–72 h、72–96 h和>96 h；随后基于阴性结果初步分析，将队列分为早期组（≤12 h）和晚期组（>12 h），以确定最有效的临床检查时间窗。收集的人口学数据包括年龄、性别、灾难性脑损伤的基础病因以及有无颅骨切除术。2020年脑CTA和脑CT灌注常规实施前接受评估的患者，在脑CTA前接受经颅多普勒（transcranial Doppler, TCD）检查，少数情况下接受数字减影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）；该时间之后接受评估的患者，使用常规或灌注衍生脑CTA作为唯一辅助检查。敏感性特异性计算以ISBA和呼吸暂停出现作为临床参考标准，而非正式确认的DNC诊断。研究未预先进行效能计算，样本量由队列数据可得性决定，代表基于人群的普查而非抽样人群。分类变量采用Fisher精确检验比较；敏感性和特异性分别按真阳性/（假阴性+真阳性）和真阴性/（假阳性+真阴性）计算；95%置信区间（confidence interval, CI）采用连续性校正的Wilson score区间法估计；所有统计分析由单一生物统计学家（KS）使用Statistica（version 13, TIBCO Software Inc., Palo Alto, CA, USA）及Plus Bundle 5.0.96完成；p<0.05视为具有统计学显著性。研究结论为：脑CTA确认CCA的敏感性随ISBA出现后时间延长而显著增加；建议在ISBA出现后至少12 h再行脑CTA，若结果不确定则至少12 h后重复检查；仍需前瞻性、多中心国际试验验证这些时间依赖性敏感性阈值。其意义在于准确建立该关系可提高诊断流程效率、减少阴性结果，并减少用于移植器官的时间依赖性缺血损伤。
关键技术方法概括（不超过250字）：本研究为单中心回顾性敏感性队列研究，样本队列来源于波兰什切青波美拉尼亚医科大学第一大学医院2012年8月至2022年5月接受DNC判定并存在ISBA的118例ICU患者。研究人员从电子病历提取脑CTA和脑CT灌注报告，由资深麻醉/重症监护医师确定ISBA出现时点，资深神经放射学专家复核影像。以ISBA和呼吸暂停出现为临床参考标准，计算脑CTA确认CCA的敏感性和特异性；按ISBA至脑CTA采集间隔先分8个时段，再按≤12 h与>12 h分层；采用Fisher精确检验，Wilson score区间法（连续性校正）估计95%CI，p<0.05为显著。
研究结果：总体诊断效能方面，对118例患者首次检查的分析显示，15/118（13%）例脑CTA未能确认CCA，总体敏感性为87.3%（95%CI 79.6–92.5%）；未发生假阳性结果，即在脑CTA确认CCA的患者中不存在包括呼吸活动在内的任何脑干功能，特异性为100%；15例重复脑CTA检查未纳入主要敏感性分析。按时间间隔的敏感性方面，<6 h组7例中4例阳性，敏感性57.1%（95%CI 20.2–88.2%）；6–12 h组36例中25例阳性，敏感性69.4%（95%CI 51.7–83.1%）；>12–18 h组16/16阳性，敏感性100%（95%CI 75.9–100%）；>18–24 h组17/18阳性，敏感性94.4%（95%CI 70.6–99.7%）；>24–48 h组33/33阳性，敏感性100%（95%CI 87–100%）；>48–72 h组2/2阳性，敏感性100%（95%CI 19.8–100%）；>72–96 h组3/3阳性，敏感性100%（95%CI 31–100%）；>96 h组3/3阳性，敏感性100%（95%CI 31–100%）；各时间组特异性均为100%。12 h阈值分层方面，按ISBA出现后阴性脑CTA结果的时间分析显示，93.3%（95%CI 66.0–99.7%）的假阴性结果发生在最初12 h内；据此确定12 h阈值，将队列分为早期组（≤12 h，敏感性67.4%，95%CI 51.3–80.5%）和晚期组（>12 h，敏感性98.7%，95%CI 91.8–99.9%，p<0.001）。延迟检查原因方面，该医院为可持续获得侵入性放射学检查的参考中心，但无明确的DNC诊断启动政策，因此ISBA出现后48 h内完成脑CTA被视为可接受；8例患者在ISBA出现>48 h后接受脑CTA或脑CT灌注检查，最常见延迟原因为ICU医师延迟转诊或缺乏可解释DNC诊断脑CTA的神经放射科医师。
讨论部分总结：研究人员发现脑CTA确认CCA的敏感性随ISBA出现后时间延长而显著增加。该结果具有重要意义，因为准确建立这一关系可提高诊断流程效率、减少阴性结果并减少用于移植器官的时间依赖性缺血损伤；仍需在前瞻性、多中心国际试验中验证这些时间依赖性敏感性阈值。研究人员建议在ISBA出现>12 h后实施脑CTA为最佳策略，而更早检查（6–12 h内）具有较高假阴性风险。该回顾性队列总体敏感性87.3%与近期加拿大多中心试验报告的相同总体敏感性87.3%一致；本研究特异性为100%，而Chassé et al.试验的特异性为89.7%至91.0%，差异可能与时序和临床基线不同有关。本研究中敏感性随时间增加的结果得到Welschehold et al.的强有力支持，其报告在脑干反射丧失初征后“立即”检查的敏感性为10%，其术语与本研究的ISBA基线同义；其正式DNC诊断通常超过ISBA出现后12 h，此时敏感性增至97%，支持较长间隔显著提高诊断准确性的假设。关于ISBA或正式临床评估至脑CTA最佳间隔的研究结论不一，部分原因可能在于欧洲各国扫描方案和标准存在显著差异。Kerhuel et al.提出12 h最佳间隔，报告<6 h敏感性为51%，与本研究的57%接近，但其基线为正式临床DNC诊断而非更早的ISBA初征。Hoffmann et al.分析德国5152份匿名方案后认为较长间隔对敏感性有不利影响；这一差异可能由波兰脑CTA纳入国家指南初期观察到的“防御现象”解释，即经验较少中心的放射科医师为避免单独承担DNC确认责任而防御性报告不确定结果，从而人为延长流程并扭曲数据；此外，Hoffmann et al.假设36 h后颅内压可能下降并恢复灌注，这与研究人员来自近2000例脑灌注研究的观察相矛盾，后者即使在明显延迟检查中亦未观察到再灌注；这种无再灌注与华沙另一中心报道一致，该中心在一例妊娠期间接受躯体支持患者剖宫产分娩后一天、ISBA出现89天后行DSA仍确认CCA。TCD也报道了类似的时间依赖性敏感性增加。本研究主要优势在于招募自高容量参考中心，该中心自1984年以来持续参与DNC诊断流程，每年处理多达40例，长期经验促使医务人员建立高度标准化常规，减少临床和放射学检查中的操作和诊断错误；且这些严格诊断方案一致应用于所有疑似DNC病例，无论后续是否计划器官捐献。主要局限为回顾性设计和缺乏盲法。研究结论翻译：据研究人员所知，这是首个直接显示ISBA出现至脑CTA时间间隔与脑CTA确认CCA敏感性之间关系的研究。关键实践问题是应早期实施脑CTA并接受较高假阴性风险，还是延迟检查以获得更高敏感性。研究人员建议在ISBA出现>12 h后实施脑CTA，若结果不确定，则至少12 h后重复检查。
