《Radiotherapy and Oncology》：Carbon ion radiotherapy for non-metastatic pancreatic cancer: final results of the prospective phase 2 PACK-study (NCT04194268)
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目的：在前瞻性Ⅱ期研究背景下评估碳离子放疗（CIRT）对非转移性、不可手术胰腺癌患者的疗效与安全性。方法：在这项由研究者发起的单中心Ⅱ期试验中，纳入25例局部晚期或局部复发胰腺癌患者。采用强度控制光栅扫描系统实施CIRT束流照射[总剂量：48 Gy (RBE；
目的：在前瞻性Ⅱ期研究背景下评估碳离子放疗（CIRT）对非转移性、不可手术胰腺癌患者的疗效与安全性。方法：在这项由研究者发起的单中心Ⅱ期试验中，纳入25例局部晚期或局部复发胰腺癌患者。采用强度控制光栅扫描系统实施CIRT束流照射[总剂量：48 Gy (RBE；相对生物效应剂量)，12次分割]。每周同步化疗给予吉西他滨（Gemcitabine）300 mg/m2。主要终点为1年总生存（OS）率，OS自研究纳入起计算。1年和2年OS及无进展生存（PFS）采用Kaplan-Meier法计算，并给出95%置信区间（CI）。毒性采用常见不良事件评价标准（CTCAE）v5.0评估。结果：最终分析纳入23例患者。最后1例患者完成12个月随访后，1年和2年OS率分别为78%[CI 63%；97%]和59%[CI 41%；84%]。中位OS为26.5个月。1年和2年PFS率分别为26%[CI 13%；52%]和10%[CI 3%；37%]，中位PFS为8.1个月。研究治疗耐受性良好，出现3次治疗相关CTCAE 3级毒性，包括1例腹痛、1例上消化道出血和1例输尿管狭窄。未观察到治疗相关CTCAE 4–5级毒性。结论：碳离子放化疗在非转移性胰腺癌患者中显示出令人鼓舞的总生存和可接受的毒性。后续随机Ⅲ期试验应探讨CIRT相较于传统放化疗或化疗的OS优效性。
一、研究背景与问题
胰腺癌侵袭性强，西方国家5年生存率仅10–15%，多数患者确诊时已不可手术。除需以系统治疗为主的转移性患者外，约35%患者为局部晚期胰腺癌（LAPC；不可手术且无远处转移）。LAPC治疗包括FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇或NALIRIFOX等化疗方案；诱导化疗后至少疾病稳定的患者可能加用放化疗。尽管LAP 07和CONKO-007未显示放化疗较单纯化疗改善OS，但局部治疗效能提高；更好的、可能由生物学驱动的患者选择，有望将局部肿瘤控制转化为OS获益。改善放疗结局需解决两点：一是高度特异性地选择患者，避免纳入已有显微转移或全身播散高风险者；二是提高放疗局部效能，避免局部病变转化为全身病变。离子束放疗在物理和生物学上不同于传统光子放疗，可精确给予陡峭剂量梯度；较重离子具有更高线性能量转移（LET），产生更多DNA双链断裂，直接DNA损伤使放疗对氧合依赖降低，而胰腺癌相对乏氧，故重离子束可能有益。亚洲多项小样本非随机CIRT试验提示局部控制及OS改善：Shinoto et al.的71例LAPC剂量递增试验采用最高55.2 Gy (RBE)/12次并联合吉西他滨，自CIRT起中位OS为20个月，2年局部控制（LC）率83%；Zhang et al.对49例LAPC采用67.5 Gy (RBE)/15次，自CIRT起中位OS为20个月，2年LC率73%；Lai et al.报告以12次CIRT、处方最高66 Gy (RBE)治疗以LAPC为主队列，中位OS未达到，1年OS率75%、1年PFS率43%、1年LC率95%。亚洲以外尚无LAPC的CIRT前瞻性数据。局部复发胰腺癌（LRPC；原发切除后局部复发）数据稀缺，但无远处转移者可能从局部治疗获益；LRPC手术后再切除的5年OS率41%，放化疗或放疗为未接受过放疗者的选择；Nakamura et al.和Habermehl et al.回顾性观察到30例和41例LRPC放化疗后中位OS 16个月；Kawashiro et al.回顾性评估30例LRPC接受55.2 Gy (RBE)/12次CIRT，自放疗起中位OS 26个月。因此，研究人员开展前瞻性Ⅱ期PACK试验，评估亚洲以外不可手术非转移性胰腺癌患者CIRT的疗效与安全性。
二、研究开展、结论与意义
PACK为单中心、研究者发起的Ⅱ期单臂试验，主要终点为1年OS率，次要终点包括1年PFS率、3–5级非血液学毒性发生率及生活质量，探索性终点为局部无进展生存（LPFS）和LC。2019年12月至2024年7月纳入25例，最终23例分析；2例脱落分别因呼吸运动>1.5 cm致CIRT无法安全实施和入组后放疗前远处进展。样本量基于历史1年OS率36%与预期73%，并计入10%脱落。研究达到主要终点：1年OS率78%，中位OS 26.5个月，2年OS率59%；毒性可接受，无4–5级治疗相关毒性。该结果与既往CIRT前瞻性试验一致，并较历史光子放化疗数据有利，支持后续随机Ⅲ期试验评估CIRT相较光子放化疗或化疗用于LAPC的OS优效性。
三、关键技术方法
研究队列来自德国海德堡大学医院单中心PACK试验的非转移性不可手术胰腺癌患者（LAPC或LRPC），2019年12月至2024年7月纳入25例、最终23例分析。全部行成纤维细胞激活蛋白抑制剂（FAPI）-PET/CT分期；基于4D-CT及FAPI-PET/CT、必要时MRI勾画大体肿瘤体积（GTV），临床靶区（CTV）为GTV外扩6 mm并个体校正，内靶区（ITV）基于4D-CT生成，计划靶区（PTV）为ITV外扩5–7 mm；省略 elective nodal irradiation。CIRT采用主动光栅扫描，局部效应模型（LEM）1进行生物计划优化，总剂量48 Gy (RBE)/12次、2周内完成，仰卧位两个后斜束；危及器官（OAR）约束优先。每日正交X线定位，治疗期间至少2次CT并按需再计划；同步吉西他滨300 mg/m
2每周，随访采用RECIST 1.1和CTCAE v5.0。
四、研究结果
患者与治疗实施：通过前瞻性单臂试验描述23例分析人群，LAPC 11例（48%）、LRPC 12例（52%）；LRPC自手术至复发中位13个月，复发部位包括腹腔干5例、肠系膜上动脉6例、左肾附近腹膜后1例。20例（87%）接受诱导化疗，22例（96%）接受同步吉西他滨；CIRT后仅1例（4%）接受化疗。所有患者完成48 Gy (RBE)；1例因机器故障中断>3天并以2 Gy光子1次桥接，1例ECOG 2/KPS 60%经多学科共识纳入，两例方案偏离排除后敏感性分析疗效估计不变。5例再计划，4例因胃肠道解剖变化、1例为增加计划稳健性；GTV平均V
95%为92.5%，ITV为72.1%，因OAR约束优先。
主要终点与生存：通过Kaplan-Meier法评估，全队列1年OS率78%[CI 63–97%]，达到主要终点；LRPC 1年OS率92%[CI 77–100%]高于LAPC 64%[CI 41–99%]。全队列中位OS 26.5个月（LAPC 26.5个月；LRPC 31.9个月）。中位PFS 8.1个月；LAPC发生远处转移或死亡的概率高于LRPC，差异在CIRT后>6个月出现（6个月PFS率LRPC 75% vs LAPC 73%）；首次远处进展以肝7例、肺6例为主。
局部控制与肿瘤标志物：通过Kaplan-Meier及Fine-Gray竞争风险模型评估，中位LPFS 16.9个月，2年后LRPC 42%与LAPC 41%无长期差异；1年和2年LC率分别为87%[CI 74–100%]和77%[CI 62–97%]，LRPC 2年LC率66%低于LAPC 91%。仅1例（4%）部分缓解，无患者转化为可手术，未行挽救手术。CA 19–9自基线中位173 U/ml降至CIRT后3个月115 U/ml，随后升至12个月344 U/ml。
毒性：通过CTCAE v5.0评估，出现3次治疗相关非血液学3级毒性、发生于2例患者：1例治疗结束时腹痛，3个月后减轻并减少止痛药；另1例LRPC于CIRT后6个月同时诊断腹膜癌病、需输血和内镜夹闭的出血性十二指肠溃疡及需双J管置入的右侧尿路梗阻，置管时见右输尿管扭结，十二指肠和右输尿管最大剂量分别为44.3 Gy (RBE)和45.6 Gy (RBE)，均满足OAR约束，但因同时腹膜进展不能明确归因。无治疗相关4–5级毒性；体重和KPS未受CIRT损害。
五、讨论总结与研究结论翻译
讨论认为，PACK达到预设主要终点，1年OS 78%优于历史光子放化疗数据，并与既往CIRT前瞻性试验一致；2年OS 59%和中位OS 26.5个月趋势优于当前CIRT用于LAPC的文献。LAP 07和CONKO-007光子放化疗中位OS为14–17个月，但其OS定义包含3个月诱导化疗，而PACK未采用该定义。全队列LC率低于既往CIRT试验（77% vs Shinoto et al. 83%），可能反映纳入了LRPC；PACK的LAPC亚组2年LC率91%，LRPC为66%。不同CIRT试验使用不同生物模型；为比较48 Gy (RBE)/12次与Shinoto et al.最高55.2 Gy (RBE)/12次，研究人员重算初始治疗计划，显示处方中位剂量似乎可比。PACK中常因OAR约束优先而未能达到预期靶区覆盖，可能解释较低LC并贡献有限的PFS。中位PFS 8.1个月显示局部治疗对LAPC和LRPC总体有限，多数患者发生远处转移；尽管基线FAPI-PET/CT全面分期，仍有相当比例患者早期远处进展，强调胰腺癌的系统性；仅1例CIRT后化疗，CIRT使该队列获得中位8个月无治疗及无进展时间。中位OS较好与中位PFS有限不匹配，可能因素包括LRPC比例较高、全面分期选择无可检测转移者、后续系统治疗异质及进展后生存可能延长；CIRT后系统治疗非方案定义，其贡献不能与局部治疗分开。仅1例部分缓解，低于LAPC队列中最高30%的缓解率和转化手术率。3次3级毒性发生于2例、无4–5级毒性，该剂量概念可认为安全可行；胰腺癌可因血管侵犯导致胃肠道出血，治疗相关与肿瘤相关出血难以区分，观察到的出血病例治疗相关性至少可能；耐受性与当前文献一致，毒性率对该侵袭性肿瘤可接受。局限包括队列异质（LAPC与LRPC混合）、样本量小；与HIT机构同剂量概念回顾性分析相比PACK生存更好，可能存在选择偏倚：回顾分析无严格纳入排除标准可致脆弱队列，或PACK因排除基线影像肿瘤与胃肠道不能清晰区分者及FAPI-PET/CT分期而入选更有利患者。
研究结论（翻译）：总之，前瞻性PACK试验表明，碳离子放化疗治疗非转移性胰腺癌可获得令人鼓舞的总生存和局部控制，毒性可接受。结合既往前瞻性CIRT研究的一致结果，这些发现支持在随机Ⅲ期试验中进一步评估CIRT相较于光子放化疗或化疗用于LAPC。
