《Radiotherapy and Oncology》：Cognitive outcomes of low-dose whole-brain radiation therapy in mild Alzheimer’s disease: A multicenter, randomized, sham-controlled phase II clinical trial
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摘要背景与目的低剂量放射治疗（LDRT）在阿尔茨海默病（AD）的临床前模型中显示出潜力，但受控的临床证据有限。我们评估了两种全脑低剂量放射治疗（LDRT）方案在轻度AD中的效果。材料与方法在本项多中心、参与者盲法、三臂II期试验中，淀粉样蛋白阳性的参与者按1:1:1比例随机分
摘要
背景与目的
低剂量放射治疗（LDRT）在阿尔茨海默病（AD）的临床前模型中显示出潜力，但受控的临床证据有限。我们评估了两种全脑低剂量放射治疗（LDRT）方案在轻度AD中的效果。
材料与方法
在本项多中心、参与者盲法、三臂II期试验中，淀粉样蛋白阳性的参与者按1:1:1比例随机分配至模拟照射组、0.04 Gy/次（总剂量0.24 Gy）组，或0.5 Gy/次（总剂量3 Gy）组，每周照射两次，连续3周。主要终点为阿尔茨海默病评定量表-认知分量表（ADAS-cog）评分从基线到6个月的变化。12个月分析为探索性。纵向结局采用混合效应模型估算。
结果
共41名参与者被随机分组；36人纳入改良意向治疗人群，30人完成12个月随访。6个月时，与模拟组相比，ADAS-cog变化的组间调整后差异为：0.24 Gy组-2.08分（95% CI，-7.06至2.89；p = 0.401），3 Gy组-2.92分（95% CI，-6.72至0.89；p = 0.129）。12个月时，相应的探索性差异为-3.02分（95% CI，-10.00至3.96；p = 0.386）和-5.36分（95% CI，-10.58至-0.14；名义p = 0.044）。未发现有治疗相关不良事件或放射学安全性问题。
结论
预设的6个月主要终点未达成。探索性12个月及次要分析显示，在选定的认知结局中存在差异，但结果在不同剂量和结局间存在差异。这些发现未能确立疗效或剂量-反应关系，需要在更大规模、随访时间更长的试验中得到确认。
引言
在各种痴呆病因中，阿尔茨海默病（AD）最为常见，并会逐渐损害认知、功能及独立生活能力[1]。人口老龄化预计将增加相关的临床和社会经济负担[2]。疾病修饰性抗淀粉样蛋白疗法可以在部分患者中减缓病情进展，但其临床效果有限、治疗资源消耗大，并且可能发生淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）[3]。因此，安全且易获得的疗法仍然是重要的未满足需求。
放射治疗通常以高剂量用于治疗恶性疾病[4]。在显著更低的剂量下，实验研究报告了抗炎、免疫调节及细胞应激反应等效应[5]、[6]。在转基因AD模型中，部分脑或全脑低剂量放射治疗（LDRT）在多种照射方案下均减少了淀粉样蛋白-β负荷、改变了小胶质细胞表型，并改善或保留了认知功能[7]、[8]、[9]、[10]。
临床证据仍然稀少。加拿大、韩国和美国的小样本研究报道了低剂量颅脑照射后可能存在的认知或行为获益，但由于样本量小、非随机化设计及缺乏模拟对照，解读受限[11]、[12]、[13]、[14]。因此，我们开展了一项多中心、随机、参与者盲法、模拟对照的II期研究，以评估两种全脑LDRT方案在淀粉样蛋白阳性轻度AD患者中的治疗潜力和安全性。预设的主要目标是比较阿尔茨海默病评定量表-认知分量表（ADAS-cog）评分从基线到6个月的变化；12个月结局为探索性。
章节片段
研究设计与参与者
本前瞻性、三臂II期试验在韩国的三所学术医院进行，属于一项定于2025年4月结束、预先设定的研究项目的一部分。三所参与机构的机构审查委员会（IRB）均在2022年5月前完成审批，参与者招募于2022年6月开始，随机分组于2024年8月完成。对疗效和安全性结局的随访持续至2025年2月，此后对收集的数据进行了整理和审阅，以进行最终
结果
在71名筛选对象中，41人被随机分配至模拟组（n = 13）、0.24 Gy组（n = 14）或3 Gy组（n = 14）。在41名随机分组参与者中，39人（95.1%）完成了全部6次计划的治疗；2名参与者在原因（详见附表S2）未明情况下在完成全部6次照射前退出了干预。在完成41名参与者随机分组后关闭招募，因为若继续入组额外参与者，将需要计划中的12个月随访期延长
讨论
本随机II期试验未达成其预设的主要终点：在6个月时，两种LDRT方案相对模拟组均未显著改变ADAS-cog评分。探索性分析显示，3 Gy组在12个月时ADAS-cog差异呈名义上有利的趋势，另有部分次要发现偏向0.24 Gy组。然而，结果在不同剂量、时间点和结局间不一致，缺乏连贯的剂量-反应模式。因此，它们应被视为假设生成性而非证据性的
结论
在轻度AD患者中，全脑LDRT未能改善预设的6个月ADAS-cog终点。探索性12个月及次要分析显示，在选定的认知结局中存在差异，但结果在不同剂量和结局间存在差异。这些发现未能确立疗效或剂量-反应关系，需要在更大规模、随访时间更长的试验中得到确认。
CRediT作者贡献声明
Eun-Hee Hong：撰写-原稿，验证，项目管理，方法论，经费获取，概念构思。Aryun Kim：验证，调查研究。Keun You Kim：验证，调查研究。Hak Young Rhee：验证，调查研究。Dong-Ick Shin：验证，调查研究。Ji Young Kim：项目管理，方法论，经费获取，概念构思。Seong-Jun Cho：经费获取，概念构思。Dong-Yun Kim：资源提供。Geon-Ho Jahng：资源提供。Hyo Been
知情同意与患者信息
所有参与者或其法定代表人均已签署书面知情同意书，同意参与本研究以及发表相关文章。参与者的隐私权利已得到尊重。
人类与生物材料
本研究涉及器官或组织捐献者。本研究包含人类生物材料，并已获捐献者或其近亲属或法定代表人的同意，用于本研究及文章发表。本研究所使用的样本并非来源于被执行死刑的
写作过程中生成式AI及AI辅助技术的声明
为提高可读性和稿件呈现效果，作者使用ChatGPT（OpenAI）作为编辑支持工具。所有AI辅助的建议均经作者独立审阅、酌情修订，并由作者进行核实，作者对稿件的准确性、完整性和最终内容承担全部责任。
资金支持
本研究获得韩国水电与核能公司（KHNP）的资金支持（项目编号：A21IP11）。
资金来源的作用
KHNP参与了研究设计，监督研究实施，参与数据解释，对稿件进行了严格审阅，批准了最终版本，并支持了将稿件提交发表的决策。
数据可用性
可通过通讯作者申请获取去标识化的参与者层面数据。所有申请均将接受机构审查，并须遵守适用数据保护法规。
利益冲突声明
作者声明，不存在已知可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢参与研究的参与者及其照护者；各参与机构中为淀粉样蛋白PET和MRI采集、影像质量保证及放射治疗实施做出贡献的工作人员；Young-Seok Seo医学博士对初始试验规划和设计所作的贡献；临床研究协调员在招募、安排和数据管理方面提供的协助；以及Gyu Sang Yoo医学博士对本研究提供的额外支持。除上述之外未收到额外报酬
Eun-Hee Hong|Aryun Kim|Keun You Kim|Hak Young Rhee|Dong-Ick Shin|Ji Young Kim|Seong-Jun Cho|Dong-Yun Kim|Geon-Ho Jahng|Hyo Been Lee|Woo-Yoon Park|Byoung Hyuck Kim|Weon Kuu Chung
大韩民国首尔，韩国水电与核能公司，辐射健康研究所，辐射效应研究部
