《Annals of Neurology》：Accelerated Epigenetic Aging in Frontotemporal Dementia Highlights Smoking, Inflammation, and Metabolic Signals
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目的：表观遗传时钟（epigenetic clocks）是受生活方式和全身性因素影响的生物衰老（biological aging）生物标志物。加速表观遗传衰老（accelerated epigenetic aging）已被认为与神经退行性变相关，
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目的：表观遗传时钟（epigenetic clocks）是受生活方式和全身性因素影响的生物衰老（biological aging）生物标志物。加速表观遗传衰老（accelerated epigenetic aging）已被认为与神经退行性变相关，但其在额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）中的意义尚不明确。研究人员利用GrimAge2表观遗传时钟（一种基于DNA甲基化（DNA methylation, DNAm）的死亡风险预测因子）研究了FTD中的生物衰老，并探讨了吸烟相关DNA甲基化的贡献。
方法：研究人员分析了来自2个独立队列的FTD患者和对照者的外周血DNA甲基化数据（阿姆斯特丹痴呆队列（Amsterdam Dementia Cohort, ADC）：313例患者，121例对照；额颞叶痴呆遗传研究（Genetic Investigation in Frontotemporal Dementia study, GIFT）：102例患者，102例对照）。使用GrimAge2评估表观遗传年龄加速（epigenetic age acceleration, EAA）。采用经性别、估计细胞类型比例和吸烟（自我报告及DNA甲基化衍生）校正的线性回归模型评估与诊断的关联，随后进行随机效应meta分析。成分水平分析考察了吸烟相关DNA甲基化、炎症标志物和葡萄糖代谢。
结果：与对照者相比，FTD患者表现出增加的GrimAge2衍生EAA（β = 1.17 ± 0.36，95% CI 0.46–1.88，p = 0.001）。成分水平分析显示吸烟相关DNA甲基化、全身性炎症（金属蛋白酶组织抑制剂1（tissue inhibitor of metalloproteinases 1, TIMP-1）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP））和葡萄糖代谢（糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c））均增加（所有p < 0.05）。经吸烟相关DNA甲基化校正后，效应估计值衰减约48%（EAA：β = 0.62 ± 0.32，95% CI ?0.01–1.24，p = 0.053）。
结论：FTD中的加速表观遗传衰老与GrimAge2衍生的、与吸烟、炎症和代谢通路相关的DNA甲基化模式有关。这些发现提示，吸烟相关DNA甲基化可能反映了GrimAge2所捕获的吸烟暴露差异或疾病相关行为改变。ANN NEUROL 2026
论文解读
一、研究背景与目的
额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）是一种异质性神经退行性疾病，以进行性行为改变和语言障碍为特征。在45至64岁人群中，FTD的患病率约为每10万人15例，是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的第二常见早发性痴呆。约30%的患者有家族史，其中10%至30%由MAPT、GRN或C9orf72基因的常染色体显性突变所致。然而，大多数病例为散发性，可能源于遗传、环境和生活方式之间的复杂相互作用。
尽管研究不断深入，散发性FTD的分子机制仍未完全阐明，且缺乏经验证的早期诊断或预后生物标志物。表观遗传修饰，尤其是DNA甲基化（DNA methylation, DNAm），为遗传、环境与衰老之间提供了生物学联系。DNAm主要发生于胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸（CpG位点），参与染色质结构和基因表达的调控，其模式受内在过程和环境影响的双重调节。
DNAm谱系可提供可靠的衰老生物学标志。尽管实际年龄是FTD的强风险因素，但生物衰老标志物可能更好地捕捉个体间疾病易感性的差异。表观遗传时钟利用与年龄相关的DNAm信号估计生物或“表观遗传”年龄（epigenetic age, EA），表观遗传年龄与实际年龄的差值称为表观遗传年龄加速（epigenetic age acceleration, EAA）。已有研究报道FTD和进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）患者外周血存在加速表观遗传衰老，且在C9orf72携带者中，较高的EAA与更早的发病年龄和更短的病程相关。然而，既往研究受限于样本量小及对吸烟等影响DNAm模式的因素校正不充分。
为此，研究人员开展了一项包含638例样本的meta分析，整合阿姆斯特丹痴呆队列（Amsterdam Dementia Cohort, ADC）和额颞叶痴呆遗传研究（Genetic Investigation in Frontotemporal Dementia, GIFT）两个独立队列，旨在明确FTD是否与GrimAge2相关的甲基化谱系存在关联，并探讨该时钟所捕获的吸烟相关及全身性生物信号的贡献。
二、主要技术方法
本研究采用meta分析设计，纳入ADC队列（434例：313例FTD患者，121例对照）和GIFT队列（204例：102例FTD患者，102例对照）。外周血DNA甲基化数据经标准化流程处理：ADC使用Infinium MethylEPIC v2 BeadChip芯片，GIFT使用Infinium Human Methylation450 BeadChip芯片，数据经minfi包进行质量控制与标准化处理。GrimAge2作为预设的主要表观遗传时钟，用于估计EAA。吸烟暴露采用EpiSmokEr评分（基于187个CpG位点的DNAm衍生吸烟评分）量化。统计分析采用线性回归模型，模型1校正性别和估计细胞类型比例，模型2额外校正EpiSmokEr，随后进行随机效应meta分析（restricted maximum likelihood估计）。此外还计算了DNAmHorvath、DNAmHannum、PhenoAge、DunedinPACE和GrimAge等其他表观遗传时钟作为事后分析。
三、研究结果
人口学特征：ADC队列中，FTD患者自我报告当前吸烟比例（17%）显著高于对照组（5%），且DNAm衍生吸烟评分EpiSmokEr在FTD患者中更高（p = 0.001）。性别分层分析显示，FTD中EpiSmokEr升高在男性中更为明显。GIFT队列中两组EpiSmokEr无显著差异（p = 0.639）。
GrimAge2衍生的表观遗传年龄加速在FTD中增加：Meta分析显示，模型1中FTD患者的EAA显著高于对照组（β = 1.17 ± 0.36，95% CI 0.46–1.88，p = 0.001），队列间无异质性（I2 = 0%）。未观察到性别特异性差异。其他表观遗传时钟（DNAmHorvath、DNAmHannum、PhenoAge、DunedinPACE、GrimAge）未显示FTD与对照组间的显著差异。
GrimAge2相关表观遗传衰老差异与吸烟相关及炎症性DNAm信号重叠：成分水平分析显示，FTD患者的DNAmPACKYRS（累积吸烟暴露的DNAm替代指标）显著升高（β = 2.38 ± 0.91，p = 0.009）。炎症相关标志物DNAmlogCRP（β = 0.10 ± 0.03，p = 0.004）和DNAmTIMP-1（β = 116.17 ± 44.74，p = 0.009）亦显著升高。代谢标志物DNAmlogA1C（糖化血红蛋白）在FTD中升高（p = 0.045），但存在中等异质性（I2 = 57%）。经EpiSmokEr校正后，GrimAge2衍生EAA差异衰减约48%（β从1.17降至0.62，p = 0.053）。DunedinPACE分析显示类似模式：FTD患者DunedinPACE更高（β = 0.030，p = 0.001），经EpiSmokEr校正后仍显著但减弱（β = 0.019，p = 0.031）。
ADC队列中的临床表型分析：FTD临床亚型（bvFTD、svPPA、nfvPPA等）间自我报告或DNAm衍生吸烟评分无显著差异（p ≥ 0.394），GrimAge2估计值亦无亚型间差异（p ≥ 0.621）。探索性分析显示，GrimAge2衍生EAA与FTD患者发病年龄无显著关联（β = ?0.10，p = 0.364），与生存期亦无显著关联（HR 1.00，95% CI 0.97–1.03，p = 0.837）。
四、讨论与结论
本研究是迄今规模最大的FTD表观遗传衰老研究，通过meta分析整合两个独立队列，发现FTD患者GrimAge2衍生EAA较对照组增加约1.2年（95% CI 0.5–1.9）。经吸烟相关DNAm校正后，差异衰减至约0.6年。成分分析提示这一升高伴随吸烟相关DNAm信号（DNAmPACKYRS）、炎症标志物（CRP、TIMP-1）和葡萄糖代谢（HbA1c）的升高。
研究人员指出，吸烟相关DNAm模式嵌入GrimAge2算法中，因此一定程度的衰减在预期之内。这提示FTD中GrimAge2衍生EAA差异部分反映了与吸烟相关甲基化模式的共享变异，而非纯粹的疾病特异性效应。但这一发现并不排除吸烟在FTD风险中的潜在因果作用，也不排除前驱期FTD可能影响吸烟行为，提示可能存在双向关系。
队列特异性分析提供了补充背景：ADC队列中FTD患者累积吸烟暴露较高，经EpiSmokEr校正后EAA差异减弱；GIFT队列中两组EpiSmokEr无差异，校正后EAA差异略有增加。总体异质性较低，效应方向一致。
炎症标志物（TIMP-1、CRP）升高提示FTD中存在炎症通路失调，与既往神经炎症证据一致。HbA1c升高提示外周葡萄糖代谢改变，可能反映胰岛素抵抗和葡萄糖稳态失调。这些代谢改变可能源于疾病内在机制、进食行为改变或两者交互作用。
研究局限性包括：自我报告吸烟信息仅ADC队列可用，缺乏吸烟持续时间和强度数据；其他环境暴露（如空气污染）未纳入；横断面设计无法推断因果关系；外周血DNAm可能无法完全反映大脑中的神经退行过程；平台差异和CpG覆盖不完全可能引入估计变异；亚型分析样本量较小；多数病例缺乏神经病理学确认。
研究结论：本meta分析表明，FTD患者较对照组表现出增加的GrimAge2衍生EAA，而主要捕获实际年龄相关甲基化模式的第一代时钟未显示一致差异。经吸烟相关DNAm变异校正后，约48%的EAA差异被衰减，与吸烟相关通路的共享方差一致。综合来看，这些发现提示FTD中的加速表观遗传衰老反映了生活方式相关和全身性生物因素的组合，包括吸烟相关、炎症和代谢性DNAm信号。未来需要纵向研究来确定表观遗传衰老是否反映疾病的继发效应、是否促进疾病进展和影响生存，或能否作为FTD发病和轨迹的预测性生物标志物。
