摘要
目的
相当大比例的疑似遗传性疾病患者，包括神经肌肉疾病患者，缺乏明确的分子诊断。非编码变异，尤其是位于3'非翻译区（3'UTR）的变异——该区域调控mRNA稳定性、翻译和定位——可能是造成这一诊断缺口的原因之一。我们调查了CAPN3基因中一种新型3'UTR变异在持续性高肌酸激酶血症患者中的临床、遗传和功能意义，这些患者大多同时表现为近端肌无力。
方法
对携带CAPN3 c.*534T>C变异的个体进行了临床评估，包括肌肉活检和肌肉磁共振成像（MRI）。计算机分析包括miRNA结合位点评估、mRNA二级结构分析、多聚腺苷酸尾巴的生成或破坏评估以及RNA结合蛋白（RBP）基序分析。对c.*534T>C和参考序列进行了荧光素酶报告基因测定，并评估了RBFOX1共表达或不共表达情况下的效果。
结果
我们鉴定出13例来自11个无关家庭的个体，均表现为持续性高肌酸激酶血症，通常伴随近端肌无力和肌痛，且均携带c.*534T>C变异以及一个此前已知的杂合CAPN3变异。Western blot分析一致显示钙蛋白酶3表达缺失或显著降低，肌肉RNA测序（RNAseq）显示CAPN3水平降低。计算机分析表明c.*534T>C变异创建了一个RNA结合蛋白RBFOX1的新型结合位点。荧光素酶报告基因测定证实了所鉴定变异对钙蛋白酶3表达的调控作用。
解读
我们的结果表明，一种复现的非编码CAPN3变异通过破坏转录后调控而引起疾病，并揭示了一个可推广的原则，即3'UTR变异可影响神经肌肉疾病及其他孟德尔遗传疾病中mRNA的稳定性和蛋白质表达。尽管这些变异通常难以判定为致病性变异，但它们具有可治疗干预的潜力，凸显了在未解决的遗传病例中系统研究非编码区域的重要性。ANN NEUROL 2026
潜在利益冲突
无内容报告。
数据可用性
支持本研究结果的数据主要产生于常规临床诊断过程，因此由于隐私和伦理限制无法公开。在研究框架下产生的基因组数据集可通过相应的项目数据库获取：MYO-SEQ（EGAD00001006158）和Solve-RD（EGAS00001003851）可通过EGA获取，PFMG2025（https://pfmg2025.fr/en/data-access/）可通过DAC获取。
