高碳酸血症BOLD MRI评估儿童及青少年烟雾病非缺血表现患者的脑血管反应性及血运重建决策价值

《Pediatric Neurology》：Measuring cerebrovascular reactivity using hypercapnic MRI in pediatric moyamoya

　　

目的：儿童烟雾病/综合征（MMD/S）的血运重建指征可能难以判断，尤其当表现为非卒中或短暂性脑缺血发作时。脑血管反应性（CVR）指脑实质对血管活性刺激作出脑血流（CBF）增加反应的能力，在成人中可为血运重建提供信息；然而儿童数据较少。研究人员假设，在高碳酸血症刺激期间采集的非对比血氧水平依赖（BOLD）MRI在儿童中可行，可提供CVR侧别化受损证据，并有助于治疗适应决策。方法：标准3T MRI/A方案补充动脉自旋标记（ASL）以估计静息CBF和高碳酸血症BOLD（固定5%吸入CO₂刺激）以评估CVR。时间回归分析量化CVR和达到最大CVR的时间（CVRDelay）。所有儿童均接受间接血运重建。对比血运重建前后的血流动力学指标，并以Suzuki和Matsushima分级提供病情严重程度的血管造影证据。结果：四名儿童和青少年（年龄=11—19岁）为单侧MMD/MMS（受累Suzuki评分范围：2—4）且表现非缺血性，在血运重建前和至少一年后完成影像检查，无不良事件。基线CVR不对称明显，CVRDelay延长（Cohen’s d=1.75）和CVR降低（Cohen’s d=0.49），尽管静息CBF不对称不明确（Cohen’s d=0.13）。术后CVR改善与Matsushima分级平行。结论：在非典型表现的儿童MMD/S中，基于非侵入性MRI的高碳酸血症CVR成像安全、可行，并提供有用的诊断辅助。侧别化CVR而静息CBF大致对称，凸显血管活性挑战对更全面了解储备能力和脑实质健康的重要性。

研究背景：烟雾病（MMD）为进行性脑血管病，以床突上段颈内动脉（ICA）及大脑中动脉（MCA）、大脑前动脉（ACA）近端分支狭窄和基底节及软脑膜侧支代偿为特征。儿童常出现短暂性脑缺血发作（TIA）、局灶神经功能缺损和缺血性卒中，并可由系统性应激所致过度换气诱发；头痛、视觉症状、不自主运动和晕厥等非传统表现使风险分层及手术决策困难。血运重建为症状性儿童MMD标准治疗，较单纯药物治疗（阿司匹林、类固醇、血管扩张剂）有更有利临床结局；指征通常结合临床事件和CBF受损影像。常规血管造影可分期大血管病变和侧支，但对微血管储备及进一步灌注压变化时CBF可增加程度提供信息有限。乙酰唑胺单光子发射计算机断层扫描（SPECT）或乙酰唑胺-¹⁵O-正电子发射断层扫描（PET）需静脉注射和电离辐射，不适合常规监测，在非典型或非局灶症状儿童中手术阈值尤其不清。高碳酸血症CVR BOLD MRI无创、无电离辐射和血管内对比剂，可评估脑实质血管扩张储备和反应时间；成人应用较多，儿童经验有限，简单固定吸入协议资料更少。因此研究人员评估非对比BOLD-CVR MRI在高碳酸血症呼吸刺激（压缩气瓶输送至临床级氧面罩）下对儿童及青少年烟雾病的可行性和对侧别化疾病的敏感性，重点为非典型表现。

研究人员开展单中心前瞻性病例系列，经Vanderbilt University Medical Center伦理审查委员会批准，纳入2018—2024年≤19岁、临床诊断MMD/MMS并接受临床MRI/MRA及术前术后BOLD-CVR（无麻醉或镇静）者；所有患者术前诊断性数字减影血管造影（DSA）用于手术规划，并至少一次随访血管造影。8例接受临床指征BOLD-CVR者中4例具备可分析配对术前术后BOLD-CVR和CBF影像并纳入；3例仅一次BOLD-CVR且未手术，1例术后序列损坏。4例为单侧MMD/MMS（年龄11—19岁，平均15.0±3.4岁；Suzuki 2—4），病因包括1例神经纤维瘤病1型（NF1）、1例PHACES综合征、2例特发性；表现以非缺血为主（慢性头痛3例；1例晕厥及自行车事故后短暂双上肢麻木，MRI示左额叶小片慢性缺血）。3例左侧、1例右侧脑血管病。所有行间接血运重建（软脑膜血管融通术）。结论：该技术安全可行，能提供常规结构和血管造影之外的诊断辅助；患侧CVR降低和CVRDelay延长而静息CBF大致对称，提示血管活性负荷可揭示储备受损；术后部分病例CVR和CVRDelay改善并与Matsushima分级/临床变化平行。意义在于为非典型儿童血运重建决策和术后评估提供客观血流动力学依据。

关键技术方法（≤250字）：采用3T MRI/MRA，补充静息CBF伪连续动脉自旋标记（pCASL；空间分辨率3.0×3.0×7 mm³，标记后延迟2000 ms，标记时长1800 ms）和高碳酸血症BOLD（3.5×3.5×3.5 mm³；TR/TE=2000/30 ms；dynamics=360）。95%O₂/5%CO₂经压缩气瓶和FDA批准氧面罩以12 L/min输送，两个180 s刺激块与180 s医用空气交替；监测呼吸率、血压、面罩外EtCO₂、动脉氧饱和度和心率。时间回归分析量化CVR及CVRDelay，取血运重建附近MCA供血区灰质掩模。DSA定Suzuki分期，术后DSA按Matsushima评分。样本来源Vanderbilt University Medical Center神经内科和神经外科2018—2024年≤19岁队列。

研究结果：
1. 人口学与临床特征：通过临床记录和影像资料描述8例接受临床指征BOLD-CVR者，排除3例仅单次检查未手术和1例序列损坏，最终4例纳入；4例均为单侧MMD/MMS，年龄11—19岁，表现主要为非缺血性头痛3例，另1例晕厥伴短暂双上肢麻木及左额叶小片慢性缺血；3例左侧、1例右侧病变。结论是该队列代表非典型、非缺血表现的单侧小儿烟雾病。
2. 术前脑血管反应性与CBF不对称：通过术前BOLD-CVR与pCASL比较患侧和对侧半球，4例患侧均见反应延迟、3/4 CVR降低；患侧平均CVR 1.0±0.5 mmHg^-1、CVRDelay 38.0±9.3 s、静息CBF 49.7±29.2 ml/100g/min，对侧CVRDelay 25.4±4.2 s、CVR 1.3±0.6 mmHg^-1、CBF 53.2±27.7 ml/100g/min。半球差异效应量：静息CBF Cohen’s d=0.13（可忽略），CVR d=0.49（小），CVRDelay d=1.75（大）；百分不对称分别为-6.4±16.8%、-18.1±17.7%、+54.9±57.8%。常规MRI/MRA示单侧ICA远端和MCA近端狭窄并侧支形成，ivy sign见于50%；无明确ivy sign或梗死时，CVR参数仍显示半球血管储备降低。结论是静息CBF可大致对称，而血管活性挑战下的CVR和CVRDelay更敏感地显示组织水平血流动力学受损。
3. 术后血流动力学变化与临床结局：通过术后随访BOLD-CVR、pCASL和DSA与Matsushima分级及临床结局比较，所有4例接受间接血运重建（软脑膜血管融通术）；Matsushima B 2/4、C 2/4。临床所有患者症状改善或缓解：3例头痛改善/缓解，晕厥者无再发或新神经缺损；末次随访无新永久缺血事件，1例术后急性住院期TIA而MRI无缺血。术后患侧静息CBF 3/4增加（组均49.7→69.8 ml/100g/min），患侧CVR 3/4下降（例1、3、4分别1.2→0.7、0.7→0.5、1.6→1.4 mmHg^-1）；患侧组均CVRDelay基本不变（38.0→38.3 s），但半球间延迟不对称由54.9±57.8%缩小至21.9±26.9%。两例Matsushima B中1例CVR和CVRDelay均改善，另1例无血流动力学改善；Matsushima C者术前术后血流动力学相似且无新缺血症状。例2（NF1相关MMS，头痛）术前BOLD-CVR示患侧CBF和CVR降低、CVRDelay延长，因照护者偏好延迟手术，期间发生小缺血性卒中、偏瘫及下肢痉挛；软脑膜血管融通术后2年，Matsushima B和临床改善同时患侧CVR 0.6→2.2 mmHg^-1、CVRDelay 50.4→40.6 s。4例对侧半球均未发生烟雾病。可行性与安全性方面，术前BOLD-CVR至手术间隔101.0±57.4 d（19—144 d），术后随访影像在术后396.5±228.9 d（196—722 d）；固定5% CO₂吸入使EtCO₂平均升高5.2±1.4 mmHg，额外采集约15 min，无与高碳酸方案相关的不良事件、血流动力学不稳、新神经缺损或MRI改变，术前术后BOLD-CVR和pCASL均成功采集。结论是BOLD-CVR在儿童中可行安全，术后CBF及半球间延迟不对称可改善，但CVR绝对值和延迟并非总改善，改善与血管造影新生血管和临床反应部分平行。

讨论部分总结：作者认为该儿科病例系列证明高碳酸BOLD-CVR在单侧MMD/MMS儿童和青少年中可行、安全并具临床信息价值；非对比MRI整合BOLD-CVR与pCASL可在血管造影受累区识别一致的半球血流动力学损害，并在部分病例记录术后CBF和CVRDelay改善，与血管造影新生血管及临床结局变化平行。即使表现为头痛或晕厥等非缺血症状，CVR图和CBF加权成像仍可在术前提供常规结构MRI不能推断的血管储备受损客观证据。该组为单侧、非特异表现且脑实质影像正常或近正常的困难亚组，手术指征和时机常受争议；CVR图可提供半球水平客观证据，若CVR差可考虑更早干预以潜在预防梗死，并提供术后量化框架。间接血运重建后CVR和CVRDelay半球间差异减小，提示反应更对称及时；1例BOLD识别高危区域但术前发生卒中。作者承认CVR指标并非总术后改善，可能因手术主要供应皮质区域而标准CVR兴趣区大于开颅和新生血管范围，局灶改善可能最明显，长期随访随新血管形成CVR可能在大范围进一步改善。烟雾病新生侧支小动脉的血管活性反应可能不同于健康小动脉，故CVR幅度和最大反应延迟均重要；BOLD-CVR可识别血管扩张能力受损和反应延迟，补充临床资料。当严重颅内狭窄导致基线CBF不对称时CVR评估可能非必需；但本研究中静息CBF可大致对称，归因于脑实质微血管扩张，而小动脉扩张能力一般仅比静息直径增加15—30%，高碳酸刺激相当于脑血管应激试验，可揭示接近最大储备的程度；储备耗竭时梗死风险最高，即使静息CBF正常也可能存在风险。儿童血流动力学基础随发育动态变化，静息CBF和脑氧耗在3—11岁超过成人后于青春期下降，CVR呈双相轨迹至青少年中期升高后下降；儿童固定吸入CO₂时稳态相对CVR与成人相似但颅内速度起始反应较慢，与本研究中CVRDelay侧别化效应大于CVR和静息CBF一致，提示时间参数在儿童中可能更有信息。儿科MRI-CVR数据仍有限，AHA儿童卒中声明强调高级影像风险分层但主要依赖结构MRI、MRA和导管血管造影；ivy sign有帮助但敏感性和特异性不完美。本系列显示高碳酸BOLD-CVR可在头痛为主或短暂症状儿童中揭示显著半球血流和储备降低，补充标准影像并可能减少重复侵入性血管造影。乙酰唑胺SPECT虽成熟，但需电离辐射、静脉给药和15—20 min达峰；BOLD MRI无创、无静脉对比剂、无电离辐射、数秒内升高动脉pCO₂，在专门和非专门中心可能更易实施。BOLD缺点为仅提供CBF替代指标、无定量图，报告信号或统计反应；麻醉抑制CVR，幼儿无麻醉完成MRI可能有挑战，但近期有全麻儿童类似BOLD-CVR重复性良好的报告。固定吸入协议可致EtCO₂小变异（一般1.5—3.0 mmHg），研究按EtCO₂变化归一化；高碳酸水平可能过低而未能完全评估储备，更大或梯度CO₂刺激可评估更宽自动调节范围，但舒适和依从限制增加。局限性包括样本小（4例配对术前术后）、病因和年龄异质，故以效应量报告并用于未来更大研究；扫描时机不统一、术前影像—手术—术后随访间隔可变，可能影响血流动力学变化幅度，但影像与血管造影间隔相近。研究聚焦>10岁且一般无需镇静麻醉完成检查者。最后，研究结论翻译：非侵入性高碳酸血症CVR评估可作为显著动脉狭窄闭塞性疾病儿童诊断影像方案的一部分，使用FDA批准的氧面罩和设备，在此小样本中无不良事件证据；该技术在儿科人群中可行、安全且耐受良好。术前CVR受损的侧别化证据有助于非典型烟雾病表现儿童和青少年的手术决策，这些决策常具挑战性。研究人员与家庭进行共享临床决策，讨论标准MRI、MRA和血管造影发现以及提示脑血管储备受损的因素，包括CVR成像和ivy sign（软脑膜血管扩张）。这种综合方法有助于定性评估不进行血运重建手术的卒中风险与这些儿童麻醉和手术前后并发症风险。重要的是，研究人员观察到血运重建后CVR增加和CVRDelay降低，趋于生理预期。在更大儿科人群中开展研究可帮助确认该技术评估血运重建适应性和评估反应的诊断效用。