金纳米颗粒（GNPs）在肺癌诊断与分子影像中的新兴作用：一个前景可期但尚未充分探索的前沿

《Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology》：Emerging Roles of Gold Nanoparticles in Lung Cancer Diagnosis and Imaging: A Promising yet Underexplored Frontier

　　

癌症是公认的全球主要死因，其中肺癌导致的死亡人数最多。为提高总体生存率，迫切需要肺癌的早期有效诊断；迄今其总体生存率仍极低。研究表明，57%的肺癌仅在肿瘤发生转移后才被检出。医院的经济限制导致肺癌早期诊断减少以及侵袭性、不可治愈级别增加。传统影像学方法如超声、X线、计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）扫描常无法精确定位肺癌转移范围，这为更优、更复杂的诊断工具开辟了道路。核医学技术利用放射性同位素有助于更好地理解癌细胞的代谢范围。正电子发射断层扫描/单光子发射计算机断层扫描（PET/SPECT）有助于提供更精确的分级并更好地理解肿瘤形态。然而，炎症性病变与恶性病变之间缺乏区分仍是诊断挑战。金纳米颗粒（GNPs）已被研究作为有效对比剂，增强肺癌的诊断效率。GNPs的制剂化与标记提高了抗癌药物的疗效和生物分布；然而，迄今为止尚无此类金纳米制剂用于诊断。使用经特定肺癌生物标志物（biomarkers）功能化的不同形状GNPs，可能提高肺肿瘤诊断的特异性。在本综述中，研究人员针对上述空白，并提供一条战略路线图，以有效开发基于GNP的诊断方法，从实验台走向具有临床应用的高保真生物材料（high-fidelity biomaterials），从而实现有效的肺癌管理。

1 Introduction
肺癌（LC）是全球癌症死亡首因，风险因素包括烟草、肥胖、酒精、蔬果摄入不足、久坐、污染及感染相关因素。PET-CT和¹⁸F-FDG PET用于分期和疗效评估，但炎症可致假阳性，且葡萄糖非肿瘤特异。LC分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），NSCLC更常见但发现延迟。GNPs因化学稳定、低毒和可调性质受关注；本综述聚焦GNPs在LC诊断和分子影像中的欠探索前沿，并展望CT/MRI/光声成像（PAI）及人工智能（AI）、机器人和智能医疗。

THE PAST
2 Approaches in LC Imaging and Diagnosis
2.1 Various Imaging Modalities
胸片初筛灵敏度有限；螺旋CT可检出1–5 mm结节并减少伪影，是筛查初始标准，但难区分肺不张与肿瘤，对细胞水平转移不敏感。MRI受邻近器官干扰，功能MRI和动态对比增强MRI改善敏感性、准确性和时间分辨率。

2.2 Diagnostic Techniques
白光支气管镜（WLB）相对无创，高清WLB提供更详细气道壁图像；荧光支气管镜联合WLB提高敏感性但降低特异性。肺成像荧光内镜（LIFE）提高对浸润前和早期恶性变化的敏感性但特异性仍低，可识别血管生成性鳞状不典型增生（ASD）和早期上皮内瘤变，用于中央型高危病变筛查。

2.3 Imaging and Diagnostic Modalities for LC: Advances and Shortcomings
MRI可评估胸壁侵犯、心脏和纵隔血管受累，区分肺不张、肿瘤及放疗后纤维化；扩散加权成像（DWI）可区分肿瘤与阻塞后肺叶塌陷并评估转移，全身MRI联合DWI与PET-CT准确性相当但假阳性仍存。临床前靶向硝基还原酶（NTRs）、HMOX2、hNQO1、HNE、TrxR1和GPX4等探针均处临床前；生物传感器可检测细胞角蛋白17、CYFRA21-1等，但假阳性和高成本技术需求限制应用。

THE PRESENT
3 Gold Nanoparticles as Versatile Nano-Carriers for Imaging and Diagnosis
3.1 Properties, Preparation, and Functionalization of Gold Nanomaterials
3.1.1 Properties
金块体化学惰性且生物相容，纳米化后高表面积/质量比和可调形貌（球、棒、星、笼及杂化结构）。棒状GNPs利于近红外（NIR）吸收和光热效应；形状影响分布和表面积。金纳米球摄取快，约95%保留至4 h；约100 nm尺寸可进入肺并靶向LC模型。表面等离子体共振（SPR）可调至NIR生物窗口（650–1300 nm）以增强深部成像，各向异性GNPs吸收更宽，可用于诊疗一体化。

3.1.2 Preparation
制备包括物理、化学和生物法。物理法如溅射、激光烧蚀和球磨可调控粒径，小于5 nm颗粒可检测循环LC DNA并避开网状内皮系统（RES）经肾滤过，但可能降低增强渗透滞留（EPR）被动蓄积。化学法以Turkevich柠檬酸盐法和Brust硼氢化钠法为代表，种子介导法用CTAB和Ag⁺控制长径比，产物均一；纳米棒和纳米星适于深部PAI，20–100 nm聚乙二醇（PEG）化颗粒利于EPR滞留和长循环。生物法安全、低成本、可放大，植物和α-氨基酸可还原HAuCl₄，红海藻合成Cp-GNPs具LC治疗潜力；大于10 nm颗粒主要经肝胆清除，生物源颗粒可因清道夫受体在肝脾摄取增加。

3.1.3 Functionalization
表面功能化经硫醇配体交换、直接偶联或连接子实现，可偶联聚合物、药物、放射性同位素和核酸。GNPs偶联microRNA和小核酸用于基因沉默，RNA/DNA抗原标记用于肿瘤和感染性疾病，单抗偶联提高靶向诊断；PEG-F19单抗用于胰腺腺癌特异检测，点击化学等实现模块化设计。

3.1.3.1 Role of PC in Dictating Role of GNP In Vivo
GNPs入体后吸附蛋白形成蛋白冠（PC），取决于尺寸、电荷和配体取向。PC可掩蔽功能基团，既可能稳定颗粒也可能触发免疫清除；硬冠可阻止与肺病变标志物受体结合。阴离子基团可使硬冠转软冠，降低曲率可减少位阻并延长循环；过大冠阻碍外渗。约100 nm PEG化功能化棒状GNPs偶联肺病变特异标志物可能提高诊断概率。

4 Gold Nanoparticle-Based Radiopharmaceuticals for Nuclear Medicine Imaging
常规影像在结节定性、纵隔受累、治疗后评估和复发检测方面有限；放射性药物经SPECT和PET显像，常与CT/MRI融合。LC常用¹⁸F-FDG PET/CT、¹⁸F-FLT、⁶⁸Ga-DOTATATE、¹⁸F-FMISO和⁶⁸Ga-FAPI；¹⁸F-FDG虽为金标准，但炎症、感染和良性肺病可致假阳性，低级别肿瘤和类癌摄取低。GNPs因表面化学、生物相容性、可调尺寸形状及载带放射性同位素或配体能力成为平台。超小谷胱甘肽GNPs标记⁶⁴Cu可快速肾清除并强肿瘤靶向；小于3 nm GNPs经EPR长期循环；谷胱甘肽GNPs较IRDye 800CW背景更低；GNPs增强X线散射和CT。研究包括^99mTc-Au-PENPs、¹²⁴I-TA-Au@GNPs、PAMAM-G4-(¹⁷⁷Lu-dendrimer)-bombesin-folate靶向GRPR/FRs、¹⁹⁸Au细胞毒及^99mTc-GNPs瘤内注射成像。总体转化有限，多作为生物传感器或对比剂，尚无GNP纳米探针在肺癌成像中获临床成功。

5 Gold Nanoparticle-Based Biosensors in LC Diagnosis: An Approach Toward Improved Sensitivity and Specificity
GNPs整合诊断平台提高LC检测灵敏度和特异性。金纳米球免疫传感器可多重检测血清标志物至ng/mL；聚乙烯亚胺包覆GNPs免疫传感器检测GM2AP，LOD达0.51 pg/mL；电化学生物传感器增强电子转移，实现神经元特异性烯醇化酶（NSE）等pg/mL级无标记检测；rGO/Thi/GNPs固定抗CA125抗体检测CA125，CEA和YES1亦有研究。基因传感器用花状GNPs检测miRNA和循环肿瘤DNA（ctDNA）达飞摩尔灵敏度；呼气GNP阵列非侵入检测挥发性有机物（VOCs）；抗体功能化GNPs用于外泌体检测；电分析GNP方法低成本、高灵敏、短时且易微型化。

6 Gold Nanoparticles as Contrast Agents: Advancing Tumor Imaging
GNPs因高原子序数、强X线衰减、光学可调和生物相容性成为优良对比剂。超小GNPs提高小肿瘤簇检测灵敏度并增加肿瘤背景对比；高电子密度增强CT对比，低剂量下清晰显示肿瘤和血管边界。GNPs可增强CT/X线对比达2.5倍并降低辐射剂量；约5 nm抗EGFR抗体偶联GNPs具组织穿透、光声信号和肾清除优势；叶酸受体（FR）靶向Au DENPs-FA用于肺腺癌CT，两性离子Au DENPs用于双模态CT/MR，肿瘤内滞留增加诊断优势。

THE FUTURE
7 Challenges Associated With Gold Nanoparticle Applications in LC
GNPs功能化提高诊断效能，但生物相容性和安全性仍是临床转化和监管接受的主要障碍。挑战包括剂量和给药途径依赖的炎症及血液学改变，高浓度13.5 nm GNPs可降低体重、红细胞计数和血细胞比容，并可能促进肿瘤侵袭转移；小GNPs在肺蓄积且清除慢，小于2 nm可穿核产生细胞毒；肿瘤内异质分布和穿透有限，缺氧或灌注差区域浓度不足；肝脾蓄积；吸入或全身给药可引发肺部炎症；表面修饰和PC增加复杂性与成本并掩蔽标志物；放射性标记稳定性不足可致信号与分布不匹配；多标志物修饰、监管复杂性、制造重现性和长期安全性认识不足限制大规模临床转化。

8 Conclusion and Future Perspectives
LC仍是最致命癌症之一，GNPs因独特物理化学和光学性质具诊断成像潜力，但尚未作为生物传感器或放射性药物获批临床。未来需靶向NSCLC和SCLC特异标志物，如NSCLC的EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK1–3、KRAS、BRAF、MET、ERBB2/HER2、NRG1、PD-L1、TROP2、CEACAM5，SCLC的AURKB、BIRC5、TOP2A、TYMS、PCNA、UBE2C、AURKA，以及长链非编码RNA（lncRNAs）。单颗粒多标志物配体可提高特异性并减少假阳性；20–100 nm尺寸具较优生物分布和低细胞毒；放射性标记利于核医学无创追踪转移。GNP增强多模态成像与AI、放射组学和高性能计算结合，可自动表征肺结节并支持实时诊断决策。