《Pharmacology & Therapeutics》：Navigating the landscape of stem cell therapeutics: Overcoming translational hurdles via emerging technologies and regulatory frontiers
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摘要全球人口老龄化加剧了难治性疾病的发病率。因此，利用干细胞疗法开展的再生医学标志着从症状管理向功能组织修复的关键转变。造血干细胞、间充质干细胞以及多能干细胞（胚胎干细胞和诱导多能干细胞）已显示出令人振奋的治疗潜力。然而，由于基因组不稳定性、致肿瘤风险以及批次间异质性所带来的
摘要
全球人口老龄化加剧了难治性疾病的发病率。因此，利用干细胞疗法开展的再生医学标志着从症状管理向功能组织修复的关键转变。造血干细胞、间充质干细胞以及多能干细胞（胚胎干细胞和诱导多能干细胞）已显示出令人振奋的治疗潜力。然而，由于基因组不稳定性、致肿瘤风险以及批次间异质性所带来的持续性生物学、制造和监管障碍，其临床转化仍受到限制。本综述全面概述了当前干细胞研究领域的全貌，重点突出了从传统以细胞为中心的开发模式向多学科和技术驱动方法的战略性转变。新兴技术，包括三维类器官、先进生物材料、基因编辑和人工智能整合的自动化制造，正在积极解决长期存在的转化瓶颈，以确保临床应用的可行性、安全性和可重复性。各主要国家的监管方法存在差异，但融入患者需求的趋势正在增强。这加速了创新疗法的可及性，同时 ongoing 努力确保这些进展不会损害安全性或有效性。展望未来，下一代干细胞疗法在临床上的成功整合很可能会受到协调一致的监管要求与可靠真实世界证据之间协同作用的推动。总体而言，这些因素有助于实现从早期患者可及到最终获批许可的过渡。
引言
随着全球人口老龄化，慢性疾病的负担不断增加，有效的再生疗法所带来的社会经济影响日益受到关注。预计到2030年，全球大约六分之一的个体将超过60岁（Beard等，2016年）。此外，难治性慢性病占全球死亡人数的近70%（GBD 2019疾病和伤害合作者，2020年），对医疗系统和社会生产力造成了巨大负担。许多与年龄相关及慢性相关疾病，如神经退行性疾病、肌肉退行性疾病、自身免疫性疾病以及代谢综合征，其特点是再生能力有限的组织进行性功能障碍。这使得传统的以症状为重点的治疗方法不足以进行长期管理（Cai等，2023年；Tenchov等，2024年）。这导致了一种范式转变，转向旨在恢复和/或替代受损组织功能的再生方法。
在再生医学框架内，基于干细胞的疗法长期以来一直被认为是广泛难治性疾病的基本治疗方法，包括癌症、退行性疾病、炎症性疾病、遗传性疾病和与年龄相关的疾病，这得益于其多谱系分化潜力和组织修复能力。例如，造血干细胞移植（HSCT）自20世纪50年代以来一直是临床实践中再生医学最早且最成功的范例之一（Chabannon等，2018年；Juric等，2016年）。此外，间充质干细胞/基质细胞（MSC）已因其旁分泌和免疫调节作用而在临床上得到应用，从而重塑炎症和纤维化微环境以支持功能恢复（Fontaine等，2016年；Kim等，2021年；Lee等，2025年）。相比之下，基于胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC）的疗法尚未被广泛采用为标准临床治疗方法。许多临床前研究支持ESC和iPSC方法在生成谱系特异性细胞类型以用于组织再生、体外疾病建模以及无需使用动物的药物效力测试方面的治疗价值（Bhatti等，2023年；He等，2025年）。尽管目前已有许多基于ESC和iPSC的临床试验注册并在全球范围内开展，但在大多数主要市场中关键性3期试验和完全获批的商业产品仍然稀缺，这反映了持续存在的转化障碍。临床转化进展谨慎，主要由于对安全性、产品一致性、质量控制以及需要稳健且可重复的临床获益以证明治疗风险合理性的持续担忧（Skidmore & Barker，2023年）。这些障碍共同限制了基于干细胞的疗法向常规临床实施的进展。
与此同时，这些共同的障碍也催生了新兴技术的并行发展。先进生物材料、下一代生物工程、基因编辑、单细胞组学分析、人工智能（AI）辅助制造以及质量控制策略正在开辟新的治疗干预途径，将干细胞生物学整合其中。随着这些进展的推进，对稳健的监管框架、协调一致的监管要求和一致的临床试验设计的重要性日益增加。因此，本综述旨在从科学、技术和监管角度全面概述当前干细胞疗法的全貌。
各节摘要
干细胞研究现状：从实验室到临床
干细胞研究通过一系列里程碑式的发现取得了进展，逐步拓宽了对干细胞的理解和治疗潜力。该领域最初建立在Till和McCulloch对造血干细胞（HSCs）的功能鉴定基础上（Becker等，1963年；Till & McCulloch，1961年），他们证明了移植骨髓来源的细胞能够重建造血系统，并通过自我更新拯救受照射的受体小鼠。
干细胞疗法临床实施中的转化挑战与瓶颈
尽管经过数十年的密集临床前研究和令人鼓舞的临床结果，将基于干细胞的疗法转化为临床实践仍然是一项重大挑战。多种障碍限制了各种干细胞平台的临床进展。这些障碍包括生物学变异性、安全性问题、制造可扩展性、质量控制、临床试验设计、长期随访（LTFU）要求、报销/卫生技术评估以及监管合规性。
干细胞疗法中的新兴技术整合
干细胞研究的进展反映出对技术驱动策略的日益重视，这些策略既支持治疗产品的开发，也扩展了干细胞在高级检测开发中的应用。尽管研究继续聚焦于特定细胞类型的生物学潜力，但新兴技术提供了解决持续存在的转化瓶颈所需的工具。这一努力汇聚了生物工程、材料科学、合成生物学、组学分析和AI。
监管与临床格局
将干细胞研究转化为临床疗法在很大程度上取决于安全性、有效性和伦理方面的监管框架（图1）。干细胞的生物学特性，包括HSCs、MSCs和多能干细胞（PSCs，即ESCs和iPSCs），是普遍存在的；然而，监管格局在不同司法管辖区之间存在差异。这些不同的框架反映了区域医疗优先事项；然而，这些差异也为国际协调一致化创造了持续机遇。
政策演变：以患者为中心与协调一致化
干细胞疗法的监管政策正在向风险相称模型演进，该模型在严格的安全标准与未满足医疗需求的临床紧迫性之间取得平衡。该模式不再遵循静态的程序性框架，而是强调整合以患者为中心的证据和全球协调一致化以建立一致的质量预期。通过将临床实践与工业化标准化相结合，该框架应对了高级疗法的生物学复杂性。
结论
干细胞研究已从基础生物学表征转向技术整合的临床转化阶段。尽管仍然存在基因组不稳定性、安全性和制造可扩展性等根本性障碍，但干细胞生物学与先进生物工程、AI驱动自动化和创新递送装置的融合提供了切实可行的解决方案。监管框架正在不断演进以适应这些创新。立法改革范围涵盖RMAT。
CRediT作者贡献声明
Se-Young Oh：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，调查研究，概念化。Yoon Shin Park：撰写——审阅与编辑，验证，调查研究，概念化。Byung Hyune Choi：撰写——审阅与编辑，验证，概念化。Han Su Kim：撰写——审阅与编辑，验证，概念化。Sung-Chul Jung：撰写——审阅与编辑，验证，概念化。Inho Jo：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，
生成式AI及AI辅助技术在写作过程中的声明
在撰写本综述期间，作者使用了Gemini ver. 3.1 Pro来提高语言和可读性。在使用该工具/服务后，作者按要求对内容进行了审阅和编辑，并对出版承担全部责任。
资金支持
本研究由韩国国家研究基金会（NRF）资助，该基金会由科学技术信息通信部提供资金（RS-2026-25469979），以及韩国再生医学基金会（KFRM）资助，该基金会由科学技术信息通信部和保健福祉部提供资金（23B0101L1，大韩民国）。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/人际关系：Se-Young Oh报告称获得了大韩民国科学技术信息通信部的资金支持。Han Su Kim报告称获得了韩国再生医学基金会的资金支持。Inho Jo博士曾担任韩国再生医学基金会的首席执行官。作者声明不存在竞争性的财务利益。
致谢
作者感谢美国食品药品监督管理局（US FDA）的Kyung Sung博士在本综述准备过程中提供的宝贵讨论和富有见地的意见。本综述中表达的观点和意见是作者的，不一定反映美国FDA的官方政策或立场。
Se-Young Oh | Yoon Shin Park | Byung Hyune Choi | Han Su Kim | Sung-Chul Jung | Inho Jo
