《Brain and Behavior》：Correlation Between Cognitive Function and Serum Irisin Levels in Parkinson's Disease Patients
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引言：认知障碍是帕金森病（PD）常见非运动症状，显著降低患者生活质量。鉴于PD相关认知障碍（PDCI）的临床异质性，进一步阐明与认知状态相关的临床及循环生物学因素可能有助于提高对PD认知功能障碍的理解。方法：本横断面研究纳入243例PD患者和90例年龄、性别匹
引言：认知障碍是帕金森病（PD）常见非运动症状，显著降低患者生活质量。鉴于PD相关认知障碍（PDCI）的临床异质性，进一步阐明与认知状态相关的临床及循环生物学因素可能有助于提高对PD认知功能障碍的理解。方法：本横断面研究纳入243例PD患者和90例年龄、性别匹配的健康对照（HCs）。采用蒙特利尔认知评估（MoCA）评估认知功能，并将PD患者分为PD伴认知障碍（PDCI）组和PD不伴认知障碍（PDNCI）组。根据运动症状，PD患者进一步分为三种亚型：震颤主导型（TD）、姿势不稳和步态障碍（PIGD）及不确定亚型（IND）。进行组间比较和logistic回归分析以检验与认知障碍相关的因素。结果：PD患者与健康对照之间血清鸢尾素（irisin）水平无显著差异（p = 0.478）。与PDNCI患者相比，PDCI患者血清irisin水平较低。在运动亚型中，PIGD组认知障碍患病率较高（68.8% vs. 46.2%，p < 0.001），且与TD组相比irisin水平显著较低[3.25（2.62–4.14） vs. 4.12（3.42–5.07） μg/mL，p < 0.001]。血清irisin水平与记忆表现呈弱但正相关，且在五个认知域经错误发现率（FDR）校正后该关联仍显著（r = 0.194，FDR校正p = 0.010）。与TD–高irisin组患者相比，PIGD–低irisin组患者并发认知障碍的比值比（OR）较高（OR = 6.065，95%置信区间（CI）：2.974–18.638，p = 0.002）。结论：认知障碍在PD患者中常见，尤其是PIGD亚型。PIGD亚型和较低血清irisin水平与PDCI的存在相关。在联合分类分析中，PIGD–低irisin组患者并发认知障碍的比值比高于TD–高irisin组。
研究背景与问题：PD是第二常见神经退行性疾病，以黑质纹状体多巴胺能神经元进行性变性和α-突触核蛋白（α-Syn）广泛胞内聚集为特征，临床既有运动症状，也有睡眠障碍、自主神经功能障碍和认知障碍等非运动症状。认知障碍负担较重，可从正常认知经轻度认知障碍（MCI）进展至PD痴呆（PDD）；约三分之一患者诊断时存在MCI，5年内近半数出现MCI，15–20年后可达80%进展为PDD。PDCI异质性明显，其发生与衰老、疾病严重度、运动表型、体力活动和代谢状态等多因素相关。骨骼肌功能下降、活动减少和代谢紊乱可能增加认知脆弱性；PIGD亚型因步态和平衡障碍活动受限更明显。irisin是Bostr?m et al.于2012年鉴定的肌因子，为纤连蛋白III型结构域包含蛋白5（FNDC5）的裂解产物，受过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）过表达诱导，主要由骨骼肌分泌，参与代谢调节并具神经保护作用；PGC-1α/FNDC5/irisin轴可调控脑源性神经营养因子（BDNF），参与海马突触可塑性、长时程增强、学习和记忆。PD中irisin可防止多巴胺神经元丢失和纹状体多巴胺下降并改善运动功能障碍；Shi et al. (2024)报道PD患者血浆irisin与运动症状严重度和认知障碍负相关。但不同PD亚型中irisin与认知障碍关系的研究很少。因此，研究人员探讨血清irisin与认知功能及运动亚型的关系，并分析其与特定认知域的关联，以期为PDCI早期识别和管理提供依据。
研究设计与结论意义：本横断面研究比较PD患者与HCs、PDCI与PDNCI患者及不同运动亚型间的临床和血清irisin差异，采用logistic回归分析PDCI相关因素，并按运动亚型和irisin水平进行联合分类分析。结果提示PDCI常见，PIGD亚型和较低血清irisin与PDCI相关；PIGD–低irisin组并发认知障碍的OR高于TD–高irisin组。该研究为PDCI的临床异质性提供了血清irisin和运动表型层面的证据，提示运动亚型联合irisin分类可能有助于PDCI风险分层和个体化随访，但需纵向研究验证。
关键技术方法：本横断面研究连续纳入2022年9月至2025年2月于中南大学湘雅二医院就诊的243例PD患者及90例年龄、性别匹配HC；PD按英国帕金森病脑库标准诊断，HC来自患者配偶或兄弟姐妹及同社区志愿者；采用MoCA评估认知并划分PDCI/PDNCI，按TD/PIGD/IND分类运动亚型，采用Hoehn–Yahr（H–Y）分期和药物OFF状态统一帕金森病评定量表第III部分（UPDRS-III）评估病情；空腹血清irisin以酶联免疫吸附试验（ELISA）定量；采用组间比较、logistic回归和偏相关分析，并对五个认知域行FDR校正。
研究结果：
3.1 参与者人口学与临床特征：PD组认知障碍患病率为54.3%，高于HC组的17.8%（p < 0.05）；PD与HC在性别、体质指数、教育、高血压、糖尿病及同型半胱氨酸、血清irisin等实验室指标上无显著差异（p > 0.05），血清irisin组间比较p = 0.478。与PDNCI组相比，PDCI组年龄更大、病程更长、H–Y分期更高、UPDRS-III评分更高、同型半胱氨酸更高，教育年限、白蛋白和血清irisin更低[3.52（2.93–4.60） vs. 4.07（3.31–4.82） μg/mL，p = 0.013]；性别、共病及多数其他实验室指标无显著差异。按运动亚型分为TD 93例、IND 54例、PIGD 96例，PIGD组认知障碍患病率高于TD和IND组（68.8% vs. 46.2% vs. 42.6%，p < 0.001），病程更长、H–Y分期更高、血清irisin更低[3.25（2.62–4.14） vs. 3.93（3.41–4.92） vs. 4.12（3.42–5.07） μg/mL，p < 0.001]，性别、年龄和教育无显著差异。
3.2 与PDCI相关的因素：单因素logistic回归显示，年龄、病程、H–Y分期、UPDRS-III评分和同型半胱氨酸与PDCI较高OR相关；教育年限、白蛋白和血清irisin与较低OR相关。多因素模型中，血清irisin独立负相关（OR = 0.685，95% CI：0.500–0.939，p = 0.019），年龄（OR = 1.082，95% CI：1.043–1.122，p < 0.001）、教育年限（OR = 0.869，95% CI：0.786–0.961，p = 0.006）和UPDRS-III评分（OR = 1.066，95% CI：1.027–1.108，p < 0.001）亦独立相关；病程、H–Y分期、白蛋白和同型半胱氨酸不再独立。按MoCA将PDCI分为较轻和较重认知障碍组后，两组血清irisin无显著差异[4.00（3.12–4.52） vs. 3.55（2.92–4.62） μg/mL，p = 0.559]。
3.3 血清irisin水平与认知域的关联：按irisin第一四分位分为低irisin组57例和高irisin组186例，两组年龄和教育无显著差异。低irisin组认知障碍患病率高于高irisin组（68.4% vs. 50.0%，p = 0.015），记忆域评分更低[8.00（7.00–10.00） vs. 9.50（8.00–11.00），p = 0.010]。调整年龄和教育后，血清irisin与记忆表现呈弱正相关，且在五个认知域FDR校正后仍显著（r = 0.194，FDR校正p = 0.010）；其他认知域关联不显著。
3.4 运动亚型–irisin分类与认知障碍的关联：将TD 93例和PIGD 96例按运动亚型和irisin水平分为TD–高irisin、TD–低irisin、PIGD–高irisin、PIGD–低irisin四组。调整年龄、教育和H–Y分期后，四分类变量与PDCI相关（总体p = 0.015）；与TD–高irisin组相比，PIGD–低irisin组并发PDCI的OR较高（OR = 6.065，95% CI：2.974–18.638，p = 0.002）；年龄（OR = 1.075，95% CI：1.034–1.118，p < 0.001）、教育年限（OR = 0.834，95% CI：0.736–0.944，p < 0.05）和UPDRS-III评分（OR = 1.077，95% CI：1.042–1.113，p < 0.001）亦独立相关。
讨论部分总结：研究人员总结主要发现为PDCI常见且PIGD亚型更突出；PIGD亚型和较低血清irisin与PDCI相关；PIGD–低irisin组并发PDCI的OR高于TD–高irisin组。PD与HC血清irisin无显著差异，与Shi et al. (2024)报道的血浆irisin轻度降低不一致，可能涉及生物体液、检测方法、体力活动、肌肉状况和疾病严重度差异；PD内部分层显示PDCI患者irisin较低，PIGD兼具较高认知障碍患病率和较低irisin，调整混杂后低irisin仍与PDCI相关，提示PD内irisin变异可能更反映临床和功能异质性而非PD本身。认知严重度亚组irisin无差异，可能与样本量及以MoCA而非正式PD-MCI/PDD诊断定义认知障碍有关。irisin为运动诱导的FNDC5裂解肽，参与代谢和葡萄糖稳态；运动经irisin介导神经保护，AD小鼠耐力运动上调PGC-1α/FNDC5并提高BDNF，外源irisin可跨血脑屏障改善AD模型认知和神经病理；VaD小鼠运动增加内源irisin，经integrin αVβ5/AMPK/mTOR促自噬、抑制神经炎症和海马神经元凋亡；PD患者12周规律运动后血清irisin增加，外源irisin改善PD动物模型运动功能并减轻多巴胺能神经变性。PIGD患者病程更长、H–Y更高、步态平衡障碍可能限制体力活动，研究人员提出假设：PD进展中体力活动下降，尤其PIGD，因irisin分泌与肌肉活动密切相关，长期不活动或活动受限可降低循环irisin并削弱神经保护，部分解释PIGD低irisin和高认知障碍并存；但本研究未直接评估体力活动和肌肉状况，横断面设计不能确定低irisin反映活动减少、与认知障碍相关或与其他疾病严重度相关。PD认知下降涉及多个域，尤其执行、注意、视空间和记忆；本研究中低irisin组记忆域更差，调整年龄教育后irisin与记忆弱正相关并FDR显著；实验证据显示irisin与海马依赖记忆相关，链脲佐菌素诱导糖尿病动物模型中irisin改善记忆和认知缺陷，Lourenco et al.报道shRNA沉默FNDC5/irisin损害野生型小鼠海马突触可塑性和记忆，AD模型过表达FNDC5/irisin可恢复；但本队列关联较弱，横断面数据仅支持 modest 关联，不能建立机制或因果。运动亚型方面，Jankovic et al. (1990)提出PD运动症状分类并发现PIGD认知障碍患病率和严重度更高，Alves et al. (2006)和van der Heeden et al. (2016)后续确认，Lee et al. (2019)和Ren et al. (2020)未发现差异，可能与其纳入病程<1年的早期患者有关；步速降低与认知下降相关，步态改变常先于可测认知障碍，关系可能双向，PIGD和认知障碍可能反映重叠或平行病理生理过程。PDCI多因素，单一指标难以全面反映，联合运动亚型和血清irisin可能提供额外信息；PIGD–低irisin组OR较高提示联合评估可能有助于更全面刻画PDCI并辅助个体化随访管理，但需纵向验证。局限包括横断面不能推断因果和时间关系；未量化体力活动；部分HC来自PD患者配偶或兄弟姐妹可能引入共享生活方式或遗传混杂；认知障碍和域表现采用MoCA而非综合神经心理测验或正式PD-MCI/PDD标准，域分可能不够精确；未来需大规模多中心纵向研究结合标准化体力活动评估、正式认知诊断和重复irisin测量验证，并开展机制研究探讨衰老、运动亚型和irisin信号在PDCI中的作用。
研究结论翻译：认知障碍在PD患者中常见，尤其是PIGD亚型。PIGD亚型和较低血清irisin水平与PDCI的存在相关。在联合分类分析中，PIGD–低irisin组患者并发PDCI的比值比高于TD–高irisin组。未来需要前瞻性纵向研究确定运动亚型、血清irisin水平与认知障碍之间的时间关系，并评估其与PD患者后续认知变化的关系。
