《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》：Efficacy and safety of loop electrosurgical excision procedure versus 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy(5-ALA-PDT) for cervical high-grade squamous intraepithelial lesions in reproductive-age women : a systematic review and meta-analysis
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背景：宫颈癌与较高的发病率和死亡率相关，显著损害患者的生活质量。宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）是宫颈的癌前病变。近年来，宫颈癌和宫颈HSIL的发病率呈上升趋势。未经治疗的宫颈HSIL进展为浸润性宫颈癌的风险显著增加，其中宫颈上皮内瘤变3级（CIN3）病变
背景：宫颈癌与较高的发病率和死亡率相关，显著损害患者的生活质量。宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）是宫颈的癌前病变。近年来，宫颈癌和宫颈HSIL的发病率呈上升趋势。未经治疗的宫颈HSIL进展为浸润性宫颈癌的风险显著增加，其中宫颈上皮内瘤变3级（CIN3）病变的恶性转化风险高于CIN2。尽管环形电切术（LEEP）是宫颈HSIL的主流一线治疗，但LEEP及其他宫颈切除手术存在术后出血、感染和宫颈狭窄等常见并发症风险。更重要的是，这些切除相关的宫颈结构损伤与流产、早产和产时宫颈撕裂的发生率显著增加以及宫颈粘连和机能不全的发生相关。高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染，尤其是HPV 16和18型，是宫颈HSIL和宫颈癌的主要病因学驱动因素。由于HPV感染是绝大多数宫颈HSIL的基础，HPV清除已成为评估局部治疗的重要替代终点。光动力疗法（PDT）是一种新兴的宫颈HSIL非侵入性治疗方法。本综述聚焦于宫颈局部5-氨基酮戊酸（5-ALA）介导的PDT。局部应用于宫颈病变后，5-ALA被不典型增生细胞优先摄取，并在血红素生物合成途径中代谢为强效光敏剂原卟啉IX（PpIX）。在适当波长的光照下，PpIX被激活并产生细胞毒性活性氧（ROS），导致不典型增生组织被选择性破坏，同时保留正常宫颈结构。既往比较PDT与锥切术的荟萃分析纳入了异质性光敏剂，未局限于局部5-ALA/PpIX介导的PDT，也未聚焦育龄期女性。此外，既往综述未综合生育相关结局，也未按随访时长或转化区（TZ）类型进行分层分析。因此，本荟萃分析专门纳入接受局部5-ALA-PDT与LEEP治疗的育龄期女性比较研究，综合疗效、围手术期并发症和产科结局，并进行分层分析以弥补上述空白。方法：本系统评价和荟萃分析已在PROSPERO数据库前瞻性注册（注册号：CRD420261437376）。研究人员系统检索了四个英文数据库（PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science Core Collection）和两个中文数据库（CNKI、万方），检索时间从建库至2026年6月。检索策略结合了宫颈HSIL、PDT、LEEP和育龄女性的MeSH词和自由文本词。此外，研究人员手动筛选了纳入文章和相关系统评价的参考文献列表，以捕获潜在的缺失比较研究，并检索未发表的硕士/博士论文作为灰色文献。两名独立评审者逐步完成文献筛选（先标题/摘要筛选，后进行全文评估）。任何分歧通过讨论或由第三名资深研究者仲裁解决。排除标准包括：单臂PDT/LEEP研究、病例报告、综述、数据不完整的会议摘要；受试者混有绝经后患者且无法单独提取育龄期亚组数据；联合使用冷刀锥切、激光消融或辅助抗病毒治疗；随访时间少于6个月；四格表数据不足无法提取事件数；同一队列的重复发表。采用标准化Excel表格进行数据提取。随机对照试验（RCT）使用修订版Cochrane偏倚风险工具（RoB 2.0）评估，队列研究使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS，满分9分）评估。使用Stata 18.0软件进行定量荟萃分析。所有二分类结局均计算合并相对危险度（RR）及95%置信区间（CI）。异质性通过I2统计量和Q检验评估。预设亚组分析按组织学分级（CIN2 vs CIN3）、随访时间（≤12个月 vs ≥18个月）、转化区类型（TZ1-2 vs TZ3）和研究类型（RCT vs 队列）分层。结果：按照PRISMA 2020指南，最初检索到127条数据库记录，去除54条重复记录，通过标题/摘要筛选排除49条无关记录，评估24篇全文，排除18篇全文文章，最终5项原始比较队列研究符合本系统评价和荟萃分析条件。所有五项纳入研究均报告了随访结束时的完全缓解（CR）率。PDT组和LEEP组分别有258例和349例患者被评估该结局。PDT的合并CR率为87.6%（226/258），LEEP为81.4%（284/349）。异质性检验显示研究间存在中度异质性（I2=61.7%，P=0.031），因此采用随机效应模型。合并RR为1.07（95% CI：0.95至1.21，P=0.244），表明PDT对育龄期女性宫颈HSIL达到与LEEP相当的完全缓解率，两种治疗方式之间无统计学显著差异。所有五项研究均提供了各自随访终点时的HPV清除数据。PDT的合并HPV清除率为80.6%（208/258），LEEP为69.3%（242/349）。研究间异质性可忽略（I2=0.0%，P=0.431），采用固定效应模型。合并RR为1.16（95% CI：1.05至1.27，P=0.003），表明PDT在促进育龄期患者HPV清除方面显著优于LEEP。由于报告复发和进展结局的研究数量有限，这些终点无法进行定量荟萃分析。仅两项研究提供了相关数据，两组在复发或进展方面均未观察到统计学显著差异（均P>0.05）。不良事件方面，LEEP组出血率在各研究间差异很大（13.3%至100.0%），而PDT始终表现出较低风险（0%至11.9%）。由于出血定义的极端研究间异质性（I2>90%），未计算该特定事件的合并RR。然而，三项研究一致报告了宫颈狭窄/粘连和瘢痕形成发生率。固定效应模型合并分析（I2=0.0%）显示，与LEEP相比，PDT与宫颈结构损伤风险显著降低相关（PDT：0/122 vs LEEP：21/146；RR=0.05，95% CI：0.01至0.38，P=0.002）。此外，Chen M等人报告PDT组总体不良事件率显著较低（3.3% vs 30.0%，P<0.001）。与以生育为重点的纳入标准一致，两项研究专门涉及妊娠和生育结局。Li J等人报告PDT组8例成功妊娠，LEEP组6例，其中早产（31周）和两例需要胚胎移植的继发性不孕均仅发生在LEEP组。Chen M等人报告PDT组生育相关焦虑评分显著低于LEEP组（10分量表上1.7±1.2 vs 4.3±1.3，P<0.001）。PDT组未记录宫颈机能不全引起的流产病例。预设亚组分析按随访时长进行。短期亚组（≤6个月）：PDT合并CR率为85.7%（72/84），LEEP为66.9%（79/118）。异质性可忽略（I2=0.0%）。合并RR为1.28（95% CI：1.08至1.52，P=0.004），表明PDT在实现早期完全缓解方面显著优于LEEP。中长期亚组（≥12个月）：PDT合并CR率为88.5%（154/174），LEEP为88.7%（205/231）。异质性低（I2=0.0%）。合并RR为0.99（95% CI：0.93至1.06，P=0.82），表明两种治疗方式在后期随访点达到等效疗效。亚组差异检验具有统计学显著性（交互作用P=0.008）。由于原始研究报告的分层数据不足，未按组织学分级（CIN2 vs CIN3）和转化区类型进行亚组分析。对主要结局（完全缓解）进行逐一排除敏感性分析，RR估计范围为1.02至1.12，均保持统计学非显著性（均P>0.05）。当排除Wang X或Li J的研究时，异质性从I2=61.7%大幅下降至I2<30%，表明这两项短期研究部分导致了观察到的研究间方差。然而，总体效应估计的方向和幅度保持稳定。由于纳入研究数量少于10项（k=5），未进行正式的发表偏倚评估。结论：本系统评价和荟萃分析表明，对于育龄期宫颈HSIL女性，局部5-ALA-PDT是LEEP的一种有效、安全且保留生育能力的替代方案。PDT达到相当的病变控制、更优的HPV清除、最少的不良事件，并在保留生育能力和减少产科并发症方面具有显著优势。对于有生育意愿的年轻女性，经过仔细筛选后，PDT应被视为首选治疗选择。这些发现支持将5-ALA-PDT整合到临床实践中，作为经过适当筛选患者的一线治疗，而LEEP在大多数指南中仍是标准治疗；迫切需要大规模RCT进一步验证这些有前景的结果。
一、研究背景与问题
宫颈癌与较高的发病率和死亡率相关，显著损害患者的生活质量。宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）是宫颈的癌前病变，近年来其发病率呈上升趋势。未经治疗的宫颈HSIL进展为浸润性宫颈癌的风险显著增加，其中宫颈上皮内瘤变3级（CIN3）病变的恶性转化风险高于CIN2。高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染，尤其是HPV 16和18型，通过E6和E7的致癌活性破坏p53和pRb通路并促进恶性转化，是宫颈HSIL和宫颈癌的主要病因学驱动因素。由于HPV感染是绝大多数宫颈HSIL的基础，HPV清除已成为评估局部治疗的重要替代终点。
尽管环形电切术（LEEP）是宫颈HSIL的主流一线治疗，但LEEP及其他宫颈切除手术存在术后出血、感染和宫颈狭窄等常见并发症风险。更为关键的是，这些切除相关的宫颈结构损伤与流产、早产和产时宫颈撕裂的发生率显著增加以及宫颈粘连和机能不全的发生相关。既往比较光动力疗法（PDT）与锥切术的荟萃分析纳入了异质性光敏剂，未局限于局部5-氨基酮戊酸（5-ALA）介导的PDT，也未聚焦育龄期女性，且未综合生育相关结局或按随访时长及转化区（TZ）类型进行分层分析。因此，本研究专门纳入接受局部5-ALA-PDT与LEEP治疗的育龄期女性比较研究，综合疗效、围手术期并发症和产科结局，并进行分层分析以弥补上述空白。
二、研究内容与结论
研究人员开展了一项系统评价和荟萃分析，比较局部5-ALA-PDT与LEEP在育龄期宫颈HSIL女性中的疗效和安全性。研究结果显示，5-ALA-PDT达到与LEEP相当的完全缓解率（87.6% vs 81.4%；RR=1.07，95% CI：0.95–1.21，P=0.244），同时表现出显著更优的HPV清除率（80.6% vs 69.3%；RR=1.16，95% CI：1.05–1.27，P=0.003）、更快的短期（≤6个月）病变缓解（RR=1.28，P=0.004）、显著更低的宫颈结构损伤风险（RR=0.05，P=0.002）和更少的围手术期并发症。PDT保留宫颈完整性和生育功能，使其成为有生育意愿的育龄期HSIL患者有前景的一线替代方案。
三、关键技术方法
本研究为系统评价和荟萃分析，已在PROSPERO数据库前瞻性注册（注册号：CRD420261437376）。研究人员系统检索了四个英文数据库（PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science Core Collection）和两个中文数据库（CNKI、万方），检索时间从建库至2026年6月，并手动筛选参考文献列表和未发表的硕士/博士论文作为灰色文献。两名独立评审者逐步完成文献筛选，分歧通过讨论或第三名资深研究者仲裁解决。随机对照试验（RCT）使用修订版Cochrane偏倚风险工具（RoB 2.0）评估，队列研究使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估。使用Stata 18.0软件进行定量荟萃分析，所有二分类结局均计算合并相对危险度（RR）及95%置信区间（CI），异质性通过I2统计量和Q检验评估，并进行预设亚组分析、敏感性分析和发表偏倚评估。
四、研究结果
3.1 研究筛选：按照PRISMA 2020指南，最初检索到127条数据库记录，去除54条重复记录，通过标题/摘要筛选排除49条无关记录，评估24篇全文，排除18篇全文文章，最终5项原始比较队列研究符合纳入条件。所有纳入研究均来自中国，均为非随机对照试验（NRCT），随访时间为6至18个月。
3.2 完全缓解率：五项研究均报告了随访结束时的完全缓解（CR）率。PDT组258例患者和LEEP组349例患者被评估该结局。PDT的合并CR率为87.6%（226/258），LEEP为81.4%（284/349）。异质性检验显示中度异质性（I2=61.7%，P=0.031），采用随机效应模型。合并RR为1.07（95% CI：0.95至1.21，P=0.244），表明PDT达到与LEEP相当的完全缓解率，无统计学显著差异。
3.3 HPV清除率：五项研究均提供了各自随访终点时的HPV清除数据。PDT的合并HPV清除率为80.6%（208/258），LEEP为69.3%（242/349）。研究间异质性可忽略（I2=0.0%，P=0.431），采用固定效应模型。合并RR为1.16（95% CI：1.05至1.27，P=0.003），表明PDT在促进HPV清除方面显著优于LEEP。
3.4 复发和进展率：由于报告复发和进展结局的研究数量有限，这些终点无法进行定量荟萃分析。仅两项研究提供了相关数据，两组在复发或进展方面均未观察到统计学显著差异（均P>0.05），提示PDT提供的长期疾病控制与LEEP相当。
3.5 不良事件：LEEP组出血率在各研究间差异很大（13.3%至100.0%），而PDT始终表现出较低风险（0%至11.9%）。由于出血定义的极端研究间异质性（I2>90%），未计算该特定事件的合并RR。三项研究一致报告了宫颈狭窄/粘连和瘢痕形成发生率，固定效应模型合并分析（I2=0.0%）显示PDT与宫颈结构损伤风险显著降低相关（PDT：0/122 vs LEEP：21/146；RR=0.05，95% CI：0.01至0.38，P=0.002）。Chen M等人报告PDT组总体不良事件率显著较低（3.3% vs 30.0%，P<0.001）。
3.6 产科和生育相关结局：两项研究专门涉及妊娠和生育结局。Li J等人报告PDT组8例成功妊娠，LEEP组6例，其中早产（31周）和两例需要胚胎移植的继发性不孕均仅发生在LEEP组。Chen M等人报告PDT组生育相关焦虑评分显著低于LEEP组（1.7±1.2 vs 4.3±1.3，P<0.001）。PDT组未记录宫颈机能不全引起的流产病例。虽然妊娠结局因事件数据稀少无法进行定量合并，但现有证据一致表明PDT对后续生育和妊娠维持具有有利影响。
3.7 亚组分析：按随访时长分层，短期亚组（≤6个月）PDT合并CR率为85.7%（72/84），LEEP为66.9%（79/118），合并RR为1.28（95% CI：1.08至1.52，P=0.004），表明PDT在实现早期完全缓解方面显著优于LEEP。中长期亚组（≥12个月）PDT合并CR率为88.5%（154/174），LEEP为88.7%（205/231），合并RR为0.99（95% CI：0.93至1.06，P=0.82），表明两种治疗方式在后期随访点达到等效疗效。亚组差异检验具有统计学显著性（交互作用P=0.008），提示随访时长是效应修饰因素。
3.8 敏感性分析和发表偏倚：逐一排除敏感性分析显示RR估计范围为1.02至1.12，均保持统计学非显著性，证实合并结论稳健。当排除Wang X或Li J的研究时，异质性从I2=61.7%大幅下降至I2<30%，表明这两项短期研究部分导致了观察到的研究间方差。由于纳入研究数量少于10项（k=5），未进行正式的发表偏倚评估。
五、讨论与结论总结
讨论部分指出，5-ALA-PDT达到与LEEP相当的病变消退疗效，且不损害疾病控制。PDT在HPV清除方面显著优于LEEP，这一优势具有临床意义，因为持续高危型HPV是宫颈癌发生的驱动因素。机制上，PDT不仅诱导直接细胞毒性，还刺激局部炎症和抗肿瘤免疫，可能解释其更优的病毒清除率。PDT表现出显著更优的安全性，出血率低，宫颈结构损伤风险显著降低，保留宫颈解剖结构对生育功能具有深远影响。PDT对生育和妊娠结局具有有利影响，对有生育意愿的年轻女性尤为重要。然而，LEEP仍是大多数国际指南中的主流一线治疗，具有可提供组织病理学标本、广泛应用、技术标准化和长期肿瘤学随访数据等优势。PDT并非普遍适用，TZ3病变伴深部宫颈管延伸可能光穿透受限。治疗选择应个体化，PDT应被视为经过适当筛选的有生育意愿育龄期女性的保留生育能力替代方案，而非LEEP的普遍替代。局限性包括所有纳入研究均为非随机且在中国进行，复发、进展和产科数据不足以合并，无法按分级或TZ类型进行亚组分析，发表偏倚无法正式评估，结果可能不推广至其他光敏剂。结论：本系统评价和荟萃分析表明，对于育龄期宫颈HSIL女性，局部5-ALA-PDT是LEEP的一种有效、安全且保留生育能力的替代方案。PDT达到相当的病变控制、更优的HPV清除、最少的不良事件，并在保留生育能力和减少产科并发症方面具有显著优势。对于有生育意愿的年轻女性，经过仔细筛选后，PDT应被视为首选治疗选择。这些发现支持将5-ALA-PDT整合到临床实践中，作为经过适当筛选患者的一线治疗，而LEEP在大多数指南中仍是标准治疗；迫切需要大规模RCT进一步验证这些有前景的结果。
