液体可注射金标准标记物用于腹部肿瘤图像引导质子束治疗：基于拟人模型的系统评估与优化

《Physica Medica》：A liquid fiducial marker for image-guided proton beam therapy of abdominal tumors

　　

摘要 图像引导是光子束和质子束放射治疗（IGPT）中的标准治疗方案。IGPT能够改善靶区定义、提高放射投递精度，从而有望降低包括上腹部肿瘤（如胰腺癌）在内的多种部位肿瘤的治疗相关毒性。为实现患者与治疗计划阶段采集的计算机断层扫描（CT）参考位置的精确每日配准，质子治疗设施配备了正交兆伏级（MV）和/或千伏级（kV）二维放射影像设备，以及锥形束CT（CBCT）或治疗室内CT解决方案。 在上腹部，器官充盈和呼吸运动引起分次内及分次间的解剖变化，导致靶区和/或危及器官（OARs）发生位移。此外，由于质子束治疗的物理特性，其对密度变化高度敏感，布拉格峰位置的范围不确定性会影响剂量分布。因此，在靶区定义阶段及每次治疗分次前，精确且准确地定位肿瘤和危及器官至关重要。然而，对于实质性腹部肿瘤，X射线成像技术缺乏软组织信息，无法勾画肿瘤边界，妨碍了精确的患者摆位和靶区位置验证。 为克服这一缺陷，解剖标志（如骨性结构、胆道支架或植入的放射性不透明金标准标记物）可作为腹部癌症患者的有用替代标志。遗憾的是，胆道支架的分次间位置稳定性不如金标准标记物。常用的固体金标准标记物通常由高原子序数（Z值）材料（如金）组成，在上腹部产生对比度以供显影。然而，这些材料也会在磁共振（MR）和CT图像上引起伪影，并扰动质子束剂量分布。因此，理想的IGPT金标准标记物需满足以下条件：（i）在肿瘤组织附近或内部相对简单且稳定地放置；（ii）在磁共振成像（MRI）和X射线成像技术中均可清晰区分且无图像失真（即无图像伪影）；（iii）在质子束投递过程中对剂量分布的影响可忽略不计。 金标准标记物BioXmark?（Nanovi A/S，Kgs. Lyngby，丹麦）是一种液态非聚合、可生物降解产品，由蔗糖醋酸异丁酸酯（SAIB）、含碘有机SAIB（x-SAIB）和乙醇混合而成。注射后，这种低Z材料组成的标记物转变为凝胶状，粘度增加，并表现出长期位置稳定性。对于胸部或盆腔肿瘤，该液态金标准标记物在可见性、伪影产生和质子剂量扰动方面均表现出良好前景。然而，为实现清晰可见而注射大体积（≥100 μl）的球形液体需要操作者具备高度熟练的技术，因为液体倾向于在组织中扩散。因此，金标准标记物检测失败的可能性增加，即使在MRI上也是如此。 为确定用于改善腹部肿瘤（如胰腺肿瘤）IGPT的最佳金标准标记物，本研究在拟人模型中比较了BioXmark与多种固体金标准标记物在可见性、伪影形成和质子剂量扰动方面的特性。为考虑上腹部液态金标准标记物的注射失败和机械变形，另分析了三种不同放射性不透明材料浓度的原型。此外，采用色谱法和质谱法研究了BioXmark在常规分割或单次剂量质子束照射后的化学稳定性。

液态金标准标记物用于腹部肿瘤图像引导质子束治疗：一项拟人模型综合评估

一、研究背景与问题

图像引导放疗（IGRT）是光子束和质子束放射治疗（IGPT）中的标准实践，能够改善靶区定义、提高放射投递精度，从而有望降低包括上腹部肿瘤（如胰腺癌）在内的多种部位肿瘤的治疗相关毒性。然而，在上腹部区域，器官充盈和呼吸运动引起分次内及分次间的解剖变化，导致靶区和危及器官（OARs）的位移。此外，质子束治疗对密度变化高度敏感，布拉格峰位置的范围不确定性会影响剂量分布。因此，在靶区定义阶段及每次治疗分次前，精确且准确地定位肿瘤和危及器官至关重要。但X射线成像技术缺乏软组织信息，无法勾画实质性腹部肿瘤的边界，妨碍了精确的患者摆位和靶区位置验证。

为克服这一缺陷，解剖标志（如骨性结构、胆道支架或植入的放射性不透明金标准标记物）可作为腹部癌症患者的有用替代标志。然而，胆道支架的分次间位置稳定性不如金标准标记物。常用的固体金标准标记物通常由高原子序数（Z值）材料（如金）组成，在上腹部产生对比度以供显影，但这些材料也会在磁共振（MR）和CT图像上引起伪影，并扰动质子束剂量分布。因此，理想的IGPT金标准标记物需满足三个条件：放置简便稳定、在MRI和X射线成像中均可清晰区分且无图像伪影、对质子束剂量分布的影响可忽略不计。

液态金标准标记物BioXmark?（Nanovi A/S）是一种非聚合、可生物降解产品，由蔗糖醋酸异丁酸酯（SAIB）、含碘有机SAIB（x-SAIB）和乙醇混合而成，注射后转变为凝胶状并表现出长期位置稳定性。对于胸部或盆腔肿瘤，该标记物在可见性、伪影产生和质子剂量扰动方面均表现出良好前景，但大体积球形注射需要操作者具备高度熟练的技术，且液体倾向于在组织中扩散，导致检测失败的可能性增加。为确定用于改善腹部肿瘤IGPT的最佳金标准标记物，本研究在拟人模型中比较了BioXmark与多种固体金标准标记物在可见性、伪影形成和质子剂量扰动方面的特性，并分析了不同放射性不透明材料浓度的原型，同时研究了BioXmark在质子束照射后的化学稳定性。

二、主要技术方法

研究人员采用定制拟人腹部模型（CIRS Inc.，含组织等效材料"低范围塑料水"PW-LR、胸椎和肝脏），将BioXmark（体积25、50、100、150 μl）及多种固体金标准标记物（VISICOIL?、VISICOIL? MR、Gold Anchor?、PolyMark?、EchoTip? Ultra）嵌入含明胶的样品支架中。使用Nucletron Simulix HQ治疗模拟系统采集0°和270°二维kV X射线图像，使用SOMATOM Definition AS CT扫描仪进行单能及双能CT（SECT、DECT）扫描，使用Clinac C-2100直线加速器上的锥形束CT（CBCT）采集图像。采用RayStation治疗计划系统（V5.99）模拟单侧质子束剂量衰减，使用蒙特卡洛算法优化均匀剂量分布。通过高效液相色谱（HPLC）、电喷雾电离质谱（ESI-MS）和薄层色谱（TLC）分析质子束照射后的化学稳定性。

三、研究结果

3.1 二维kV X射线图像中金标准标记物的可见性

所有研究的金标准标记物均清晰可见并可定量评估。可见性质量取决于管电流和管电压。对于所有曝光设置，平行于束流视野（BEV）方向的固体标记物的可见性优于垂直方向。在0°角度下，两种方向的标记物均满足Rose最小可见性准则；在270°角度下，所有固体标记物在至少80 kV/8.64 mA的曝光设置下满足Rose准则。BioXmark在所有体积和采集图像中均满足Rose准则，且与固体标记物相比，液态标记物在几乎所有图像中表现出至少相同、通常更优的对比度噪声比（CNR）值。

3.2 CT图像中金标准标记物的伪影特征

所有研究的金标准标记物在所有CT技术中均表现出束硬化伪影，均为条纹类型。CBCT图像中的伪影严重程度（条纹指数SI）和伪影面积（A）小于SECT和DECT。球形Gold Anchor和EchoTip在所有CT成像模式中显示出最高的SI值（SI ≤ 110.5）。BioXmark的SI值范围为8.5至50.1，取决于体积和CT模式。液态样品的伪影严重程度低于EchoTip和球形Gold Anchor。头尾方向定向的固体标记物的伪影面积小于前后方向排列。液态标记物整体表现出较低的伪影传播（A ≤ 48.1 mm2）。

3.3 质子束中金标准标记物的剂量扰动

对于固体和液态金标准标记物，沿束流路径均存在剂量扰动，但质量和数量不同。评估沿束流穿过未改变CT值的标记物的线剂量时，与参考剖面相比，金标准标记物的剂量剖面显示出小于2.0%的轻微剂量衰减。应用材料质量密度时，金和铂制成的标记物在3.0 cm下游将质子剂量降低了24.3%–54.7%，而BioXmark的剂量偏差小于0.4%。固体球形金标记物的剂量扰动最大。高Z金标准标记物显示111%–116%的剂量最大值，而液态标记物附近未观察到剂量最大值。标记物的物理尺寸和形状影响剂量扰动。

3.4 液态金标准标记物原型的优化

液态原型的定性可见性和CNR随标记物体积、x-SAIB浓度和增强的曝光设置而提高。在0°机架角度下，显著可见性所需的最佳相对x-SAIB质量浓度低于270°机架角度。在270°机架角度下，对于低于80 kV/8.64 mA的采集参数，预测模型未达到显著可见性（CNR > 2.0）。例如，在100 kV/6.0 mA下，最佳可见的BXM（100 μl）需要117 w/w%的相对x-SAIB含量。在133 w/w%的x-SAIB浓度下，59 μl的体积足以实现统计学显著可见性。所有液态标记物在DECT图像中的伪影面积与SECT图像范围相同，而CBCT图像中的伪影面积更明显。对于具有统计学显著CNR值的体积，所有CT技术中的估计伪影面积范围为28–75 mm2和21–56 mm2。基于原始SECT与参考剂量分布的比较，标记物扰动导致高达2.5%的剂量偏差；对于分配了标记物质量密度的标记物，所有原型组合的剂量扰动低于2%。通过应用HLUT计算未改变SECT中样品的质量密度，与制造商规定的标记物质量密度相比，中位数高估了45.1%。

3.5 质子束照射后的化学稳定性

十个标记物均未观察到视觉变化。TLC和RP-HPLC分析未指示化学降解。RP-HPLC在所有插入物标记物上方的水相中追踪到非标记物相关的降解物，在约5分钟后洗脱，可能是由橡胶塞移除引起的。ESI-MS分析支持TLC和RP-HPLC分析的结果。溶解标记物和未稀释水相的所有质荷比与标记物的已知化合物（SAIB和x-SAIB）和空白对照完全相关，支持质子束照射未引起化学降解。

四、讨论与结论

研究比较了液态金标准标记物BioXmark与多种固体金标准标记物在腹部肿瘤IGPT中的可见性、伪影和局部剂量扰动特性。最佳定量可见性见于体积≥100 μl的BioXmark、PolyMark和VISICOIL MR，而EchoTip和球形Gold Anchor的可见性较低。伪影严重程度和面积最高的是球形Gold Anchor和EchoTip，BioXmark和PolyMark的SI和伪影面积较小。固体金标准标记物的剂量扰动比伪影对剂量分布的影响更大，金基标记物显示超过30%的剂量损失，PolyMark将剂量降低至8%，而BioXmark的剂量扰动仅为0.4%。将相对x-SAIB含量增加至133%可将CNR值提高至16%，同时减少确保可见性所需的注射体积（50–100 μl），且伪影面积仅略有增加。

由于液态标记物的凝胶状结构，质子束可能在常规分割或单次剂量IGPT后诱导化学反应。考虑到本研究中发现的化学稳定性以及乙醇扩散后的长期体积和位置稳定性，BioXmark产品被认定适用于常规分割和单次剂量质子束方案。

结论：BioXmark具有良好的可见性、低伪影特性，与固体金标准标记物相比对剂量分布的影响较小，理想使用量为≥100 μl。质子束照射后未观察到化学结构溶解。因此，液态金标准标记物倾向于成为腹部靶区常规分割和低分割IGPT的理想金标准标记物。然而，对于上腹部靶区体积，应考虑增加放射性不透明物质的浓度，以补偿注射过程和机械变形引起的不对称金标准标记物形状。