《Cardiology Research and Practice》：Sex-Specific Cross-Sectional Associations and Exploratory Mediation Analysis of Cardiovascular Disease Risk by Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio in Cadmium-Exposed Populations
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背景：心血管疾病（CVD）仍是全球死亡的主要原因，且疾病负担持续上升。环境镉（Cd）暴露已成为CVD的潜在危险因素。本研究旨在探讨Cd暴露与CVD风险之间的关联，并通过探索性中介分析考察横断面关联及潜在炎症通路。
方法：本研究利用美国国家健康与营养调查（NH
背景：心血管疾病（CVD）仍是全球死亡的主要原因，且疾病负担持续上升。环境镉（Cd）暴露已成为CVD的潜在危险因素。本研究旨在探讨Cd暴露与CVD风险之间的关联，并通过探索性中介分析考察横断面关联及潜在炎症通路。
方法：本研究利用美国国家健康与营养调查（NHANES）数据。采用logistic回归模型识别影响CVD风险的因素。使用限制性立方样条（restricted cubic splines，RCS）评估剂量-反应关系。开展探索性中介分析，以评估中性粒细胞-淋巴细胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）在Cd暴露与CVD风险关联中的潜在中介作用。
结果：两性中，CVD患者的血Cd、尿Cd及NLR水平均显著高于对照组（p<0.05）。在男性中，血Cd最高四分位数（Q4）（OR=3.06，95% CI：1.45-6.46，p=0.004）和尿Cd（OR=3.02，95% CI：1.52-6.02，p=0.002）与CVD患病率升高显著相关。相反，在女性中，血Cd未见显著关联（p=0.505），尿Cd的关联（p=0.046）明显较弱且稳健性较差。交互作用分析证实了性别特异性差异（p-交互<0.05）。NLR表现出显著的探索性中介效应（间接效应），分别占男性血Cd-CVD关联的9.4%（95% CI：3.5%-15.2%）和尿Cd-CVD关联的5.0%（95% CI：1.9%-8.1%）。在总人群中也观察到类似显著中介效应：血Cd为7.2%（95% CI：2.2%-12.2%），尿Cd为6.4%（95% CI：2.8%-10.0%）。
结论：这项横断面研究发现，Cd暴露与CVD风险之间存在显著的性别特异性和剂量依赖性关联。炎症反应，尤其是NLR升高所反映的炎症，与观察到的Cd-CVD关联呈横断面相关，提示可能存在一条值得前瞻性验证的通路，尤其是在男性中。
心血管疾病（CVD）是全球范围内导致死亡的首要原因，约占全球死亡总数的32%，疾病负担持续上升。环境重金属污染，特别是镉（Cd）暴露，已被视为CVD的潜在可干预危险因素。Cd具有高生物蓄积性和长期体内滞留特性，可通过呼吸道、消化道和皮肤等途径进入人体并蓄积，长期暴露可激活免疫系统、促进炎症因子释放，诱导慢性低度炎症状态。中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）作为一种简便易得的全身性炎症指标，已被证明与CVD的发生、进展和预后密切相关。然而，Cd暴露对CVD风险的影响是否存在性别差异，以及NLR能否部分解释Cd与CVD的关联，既往研究仍较有限。
基于此，研究人员利用美国国家健康与营养调查（NHANES）1999-2020年多周期数据（因2011-2014年CRP数据缺失而排除该两周期），最终纳入6122名18岁及以上参与者（男性2983名，女性3139名），其中CVD患者519例（男性318例，女性201例）。CVD定义为曾被医生诊断为冠心病（CHD）、心力衰竭（HF）、心绞痛或心肌梗死（MI）中的任意一种。研究发现，在男性中，血Cd和尿Cd的最高四分位水平与CVD患病率显著相关（OR值分别为3.06和3.02，95% CI均不包含1），且呈明显剂量-反应关系；而在女性中，血Cd无显著关联，尿Cd虽临界显著但置信区间极宽、缺乏趋势稳健性。交互作用分析证实性别是显著的效应修饰因素。探索性中介分析显示，NLR可解释男性血Cd-CVD关联的9.4%和尿Cd-CVD关联的5.0%。这些发现表明，Cd暴露与CVD风险的关联存在性别差异，NLR所反映的炎症状态可能是潜在的生物学途径之一，但需前瞻性研究验证。该研究的意义在于为Cd暴露作为CVD风险因素提供了性别特异性证据，并提示NLR可能作为Cd暴露人群中CVD早期预测和干预的潜在生物标志物，尤其在男性人群中。
本研究的主要技术方法包括：采用加权多变量logistic回归模型（survey-weighted generalized linear models）评估血Cd和尿Cd四分位数与CVD风险的关联，并校正年龄、性别、种族、教育、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、血脂及尿酸等混杂因素；利用限制性立方样条（RCS）评估剂量-反应关系；采用Rao-Wu自举法（1000次重复）进行探索性中介分析以评估NLR的中介比例；依据NHANES复杂抽样设计构造多周期抽样权重（nhs_wt），并以分层变量（SDMVSTRA）和初级抽样单位（SDMVPSU）进行设计校正。
3.1 参与者临床和人口学特征：CVD患者组的C反应蛋白（CRP）、NLR、系统性免疫炎症指数（SII）、血Cd和尿Cd水平均显著高于对照组（p<0.05）；分性别亚组分析显示，男性与女性CVD患者的NLR、SII、血Cd和尿Cd水平也均高于各自对照组。
3.2 Cd与CVD风险的性别特异性关联：在校正全部混杂因素后，总人群（OR=2.60，95% CI：1.55-4.37）和男性（OR=3.06，95% CI：1.45-6.46）中，血Cd最高四分位（Q4）与CVD患病率升高显著相关，趋势检验显著；尿Cd Q4结果类似（总人群OR=3.22，95% CI：1.76-5.98；男性OR=3.02，95% CI：1.52-6.02）。在女性中，血Cd关联无统计学意义（OR=1.39，p=0.505），尿Cd虽临界显著（OR=3.57，p=0.046）但置信区间宽且缺乏显著趋势。交互作用分析确认性别显著修饰Cd与CVD的关联（血Cd交互p=0.012，尿Cd交互p<0.001）。对不同CVD亚型分析显示，MI的剂量-反应关联最强，HF对血Cd敏感，而CHD和心绞痛信号较弱。
3.3 剂量-反应关系：RCS分析显示，血Cd与CVD风险在总人群和男性中呈显著正向线性剂量-反应关系；尿Cd在总人群中呈线性关系，在男性中呈J型曲线模式（低剂量平台期后风险急剧上升）。女性中血Cd和尿Cd均无显著剂量-反应关系。
3.4 NLR的探索性中介效应：多变量logistic回归显示，NLR最高四分位与CVD患病率显著升高相关（总人群OR=2.51，男性OR=2.55，女性OR=3.68），线性趋势显著；RCS分析呈线性剂量-反应关系。探索性中介分析发现，NLR在总人群中分别解释血Cd-CVD关联的7.2%（95% CI：2.2%-12.2%）和尿Cd-CVD关联的6.4%（95% CI：2.8%-10.0%）；在男性中分别解释9.4%（95% CI：3.5%-15.2%）和5.0%（95% CI：1.9%-8.1%）。女性因Cd总效应不显著或极不稳健，中介结果仅作透明展示而不作解释。
讨论部分指出，男性中Cd与CVD关联更强，可能归因于男性有更多的Cd暴露来源（如职业暴露和吸烟）以及雌激素对女性心血管系统的抗氧化和抗炎保护作用。NLR是反映系统性炎症状态的可靠指标，其升高与CVD风险独立相关。探索性中介分析提示，Cd暴露可能部分通过升高NLR所反映的慢性炎症途径与CVD风险相关联，但横断面设计无法确立时间顺序，也不能排除反向因果。研究局限性包括横断面设计、CVD依赖自我报告、未纳入女性绝经状态及Cd与NLR的单次测量等。
研究结论可概括为：该横断面研究证实了血Cd和尿Cd水平升高与CVD患病率增加显著相关，并呈现清晰剂量-反应关系；性别分层分析显示Cd暴露对CVD风险的影响在男性中更为显著；NLR作为潜在炎症生物标志物，可能在Cd相关CVD风险中发挥部分介导作用。这些发现为Cd暴露与炎症在CVD机制中的潜在相互作用提供了假设生成依据，NLR有望成为Cd暴露人群（尤其是男性）CVD早期预测和干预的辅助指标，但上述关联有待前瞻性队列研究验证。
