青光眼患者行视网膜前膜剥除术后眼内液体积聚与视网膜劈裂发生率更高且视力预后更差

《Ophthalmology Science》：Increased Prevalence of Intraretinal fluid and Schisis and Worse Visual Acuity following Membrane Peel Surgery Among Glaucoma Patients

　　

目的：视网膜前膜（epiretinal membrane, ERM）剥除联合或不联合内界膜（internal limiting membrane, ILM）去除是ERM和黄斑裂孔（macular hole, MH）的标准治疗方案。动物模型提示膜剥除可能引起青光眼眼的视网膜改变，但人体中的证据有限。本研究评估了伴有和不伴有青光眼的患者在接受膜剥除手术后的视网膜结构改变及视力预后。 设计：回顾性队列研究。 参与者：2010年至2023年间接受膜剥除手术、伴或不伴青光眼的患者。 方法：青光眼根据国际疾病分类-9/10诊断编码、青光眼性视野缺损及相应的视网膜神经纤维层变薄来定义。在基线及术后第1、3、6、12个月分析视力及术后光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）。采用多变量模型校正人口学特征、晶状体状态、近视及ERM严重程度，以确定最终视力的预测因素。 主要结局指标：定量及形态学视网膜OCT特征、视力。 结果：共纳入153例患者的156只眼（80例ERM，76例MH），其中38%患有青光眼。尽管基线OCT特征相似，ERM合并青光眼患者在术后第12个月的总黄斑体积更大（9.8 vs 9.2 mm3，p<0.05），且术后第1至12个月的内层视网膜厚度增加（p<0.05）。青光眼患者术后第6个月更易出现眼内视网膜液（ERM：65% vs 29%；MH：20% vs 0%，p<0.05）和视网膜劈裂（ERM：52% vs 16%；MH：35% vs 8%，p<0.05）。合并青光眼的ERM患者最终视力（visual acuity, VA）更差（0.82 vs 0.45 logMAR，p<0.05），且术后视力无明显改善。在校正人口学特征、基线视力、晶状体状态、近视及ERM严重程度后，青光眼仍是最终视力更差的独立危险因素，且视网膜厚度增加与ERM队列中较差的视力预后相关。 结论：接受膜剥除手术的青光眼患者，尤其是ERM患者，表现出更明显的内层视网膜改变和较少的视力改善，与无青光眼患者相比差异显著。

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一、研究背景与意义

内界膜（internal limiting membrane, ILM）是内层视网膜的重要结构成分，由覆盖于Müller细胞足突之上的基底膜构成。临床上，ILM在牵引性黄斑病变（如黄斑裂孔和视网膜前膜（epiretinal membrane, ERM））中发挥核心作用——玻璃体视网膜牵引和沿ILM的细胞增殖导致视网膜分离、水肿及中心凹变形，进而引起视物变形和视力下降。玻璃体切割术（pars plana vitrectomy, PPV）中剥除ILM可提高黄斑裂孔闭合率并降低ERM复发率，但ILM剥除本身存在损伤Müller细胞的风险，这些细胞对视网膜稳态维持至关重要。组织学研究发现剥除的ILM上附着有Müller细胞膜，提示其发生破裂；功能上，部分患者在ILM去除后出现视网膜功能障碍、损伤及恢复受限。

ERM和青光眼的患病率均随年龄增长而增加，两种疾病在老年人群中常同时存在。青光眼以视网膜神经节细胞丢失和视神经损伤为特征，同时伴有Müller胶质细胞活化和肥大，可能使内层视网膜更易遭受手术损伤。既往少数小样本研究提示，青光眼患者接受PPV联合ILM剥除后出现中心视野敏感度下降、颞侧视网膜神经纤维层厚度减少、视力恢复延迟及持续性微囊样液体积聚。非人灵长类动物模型亦证实青光眼严重程度与ILM去除后视网膜结构破坏程度相关。然而，现有证据有限，且多数既往研究聚焦于ERM合并青光眼患者，未能区分这些发现究竟与ERM本身相关还是与单纯ILM剥除相关（如黄斑裂孔修复术中所见）。本研究旨在通过评估青光眼与非青光眼眼在ERM和ILM剥除后OCT上的视网膜结构变化，填补这一研究空白，以更好地理解这一易感人群的潜在手术风险。

二、研究设计与方法概述

研究人员开展了一项回顾性队列研究，数据来源于约翰霍普金斯大学Wilmer眼科研究所电子病历、Humphrey视野计（Humphrey Visual Field, HVF）检测及OCT影像。研究纳入2010年1月1日至2023年6月1日期间接受PPV联合ERM和/或ILM剥除手术、伴或不伴青光眼的患者，共156只眼（153例患者），其中80例仅患ERM，76例患黄斑裂孔（伴或不伴ERM）。青光眼诊断依据国际疾病分类-9/10编码、青光眼性视野缺损及相应的视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer, RNFL）变薄确认，仅纳入中度和重度青光眼患者。研究采用OCT阅读者验证流程确保测量准确性，所有阅读者对青光眼诊断设盲。OCT分割经人工校正后，提取22项变量，包括眼内/视网膜下液类型（非囊性水肿、囊性视网膜液、视网膜劈裂、弥漫性液）、视网膜萎缩、视神经纤维层解离（dissociated optic nerve fiber layer, DONFL）、各ETDRS分区视网膜厚度等。统计分析采用卡方检验、t检验、Pearson相关分析及多变量线性回归模型，校正年龄、性别、种族、基线视力、晶状体状态、高度近视及ERM严重程度等混杂因素。

三、研究结果

基线特征与手术特点：156只眼中38%患有青光眼。青光眼患者年龄略大、男性比例更高，其余基线特征无差异。ERM亚组中40%接受ILM联合剥除，黄斑裂孔亚组中71%接受ILM剥除，青光眼与非青光眼患者间手术特征无显著差异。大多数青光眼患者为原发性开角型青光眼（primary open angle glaucoma, POAG，78%），中度和重度各占一半。黄斑裂孔亚组中，多数裂孔在最终随访时闭合，青光眼与非青光眼组间闭合率无差异。

OCT结构变化：尽管基线视网膜厚度无差异，ERM合并青光眼患者术后内层视网膜厚度显著大于非青光眼患者，差异在颞侧内环象限最为显著（术后第1至12个月，p<0.05），上侧内环象限在术后第3、6个月，鼻侧内环象限在术后第6至12个月亦见增厚。ERM青光眼患者术后第1个月（10.19 vs 9.57 mm³，p=0.04）和第12个月（9.75 vs 9.15 mm³，p=0.047）的总黄斑体积更大。敏感性分析显示，在ERM剥除联合ILM剥除组中青光眼患者的视网膜增厚更为显著。黄斑裂孔患者中，青光眼与非青光眼组的视网膜厚度无差异。术后第6个月，青光眼患者在ERM和MH两个亚组中均更易出现眼内视网膜液和视网膜劈裂——ERM青光眼患者囊性视网膜液（65% vs 29%，p=0.02）和视网膜劈裂（52% vs 16%，p=0.01）的发生率是非青光眼患者的两倍以上；MH青光眼患者弥漫性眼内液（20% vs 0%，p=0.03）和视网膜劈裂（35% vs 8%，p=0.03）发生率更高。这些差异在术后第12个月时消退。DONFL在约35%患者中出现，萎缩在36%的ERM患者和41%的MH患者中观察到，组间均无差异。

视力预后：ERM青光眼患者基线视力与非青光眼患者无差异（0.83 vs 0.70 logMAR，p=0.27），但最终随访时视力显著更差（0.82 vs 0.45 logMAR，p=0.003），且术后视力无改善（视力变化-0.02 vs -0.24，p=0.04）。ERM患者中，所有内环象限的视网膜厚度增加均与更差的最终视力相关（p<0.05）。多变量回归分析中，青光眼诊断仍是ERM患者最终视力更差的独立预测因素（β 0.27，95% CI 0.04–0.51，p=0.02），基线视力亦是显著预测因素（β 0.59，95% CI 0.34–0.83，p<0.001）。黄斑裂孔亚组中青光眼与非青光眼患者的视力无显著差异。

四、讨论与结论

本研究的核心发现是：青光眼眼在ILM剥除后表现出更明显的内层视网膜增厚、眼内液和视网膜劈裂，且ERM青光眼患者术后视力无改善。研究提示，青光眼视网膜因神经节细胞丢失和Müller细胞功能障碍而对ERM/ILM剥除的手术应激耐受性降低。内层视网膜增厚可能反映反应性胶质增生或术后Müller细胞功能障碍——Müller细胞足突高密度分布的水通道蛋白4和Kir通道在手术中被破坏，可能损害水向玻璃体的转运，导致术后水肿。颞侧象限增厚最显著，与弓形纤维走行区域一致，进一步支持预先存在的神经纤维损伤与术后视网膜肿胀的关联。青光眼患者中囊性改变和视网膜劈裂发生率更高，可能反映青光眼视网膜生物力学特性改变或液体调节功能受损；青光眼视神经头和筛板的后方变形可能产生侧向剪切力，ILM去除后失去机械稳定作用，使视网膜承受更大牵引应力。

ERM青光眼患者的结构改变和视力预后差于黄斑裂孔青光眼患者，提示ERM本身在Müller细胞损伤易感性中发挥实质性作用，而非单纯ILM剥除所致。这一发现与既往研究一致——术后微囊样改变在ERM患者中常见而在黄斑裂孔患者中罕见，提示ILM剥除单独不足以引起微囊样水肿。研究还发现，ERM患者内层视网膜增厚与更差视力相关，且青光眼在调整多种混杂因素后仍是ERM患者最终视力差的独立危险因素。

研究结论指出，接受ILM剥除的青光眼眼面临术后内层视网膜增厚、囊性改变和视网膜劈裂的风险增加，对视力恢复有潜在影响。这些发现强调了对合并黄斑病变和青光眼的患者进行谨慎手术规划和个体化决策的必要性。对于膜病变较轻或视觉症状轻微的患者，观察可能更为合适；限制ILM剥除范围或选择合适器械等手术技术改良可能有助于减少青光眼眼的并发症。此外，该研究对青光眼转化干细胞研究亦有启示——ILM去除对视网膜神经节细胞移植至关重要，但膜剥除造成的损伤和潜在的Müller细胞功能障碍可能部分限制其获益。