同源框转录因子PITX1作为上皮命运主控调控因子抑制上皮–间质转化并影响乳腺癌预后

《Cell Death & Disease》：PITX1 safeguards epithelial identity and restrains EMT plasticity

　　

摘要

上皮细胞身份由协调的转录和表观遗传程序维持，这些程序保障组织完整性并抑制上皮–间质转化（EMT）驱动的表型可塑性。通过对人类乳腺上皮细胞进行整合转录组学和染色质可及性分析，我们鉴定出同源框转录因子PITX1为上皮命运的master调控因子和EMT的强力抑制因子。单独缺失PITX1即足以诱导转录重编程、细胞骨架重塑以及EMT特征的形态改变，其程度与TGF-β刺激所引发的效应相当。反之，在侵袭性乳腺癌细胞中恢复PITX1的表达可显著降低其迁移能力。在患者肿瘤中，PITX1在上皮区室和EMT-low亚型中富集，而在间质样癌症中下调。临床上，高PITX1表达与较低的肿瘤分级、更优的生存预后以及增强的化疗敏感性相关，而其缺失则标志着侵袭性、治疗抵抗性疾病。在机制上，PITX1直接结合并抑制核心EMT驱动因子的编码基因，从而维持上皮基因表达程序，并对间质转化建立表观遗传屏障。