SLFN11通过CDK4/BRD4轴抑制PD-L1转录限制胰腺导管腺癌免疫逃逸与恶性进展

《Cell Death & Disease》：SLFN11 suppresses PD-L1 through CDK4-mediated BRD4 phosphorylation and ubiquitination by USP10/TRIM21

　　

摘要

胰腺导管腺癌（PDAC）预后极差，其驱动因素在于恶性细胞中失调的细胞周期进展与免疫抑制性肿瘤微环境（TME）之间的相互作用。增殖性PDAC亚型以增强的免疫抑制特征和减弱的细胞毒性CD8+ T细胞浸润为特点。程序性死亡配体1（PD-L1）的表达呈现细胞周期依赖性波动，从而抑制效应CD8+ T细胞的杀瘤活性，并在恶性肿瘤中促进免疫逃逸。在此，我们鉴定出睡眠素家族成员11（SLFN11）作为连接PDAC中细胞周期动态与免疫调节的关键调控因子。SLFN11在胰腺癌细胞系中的表达显著下调，其异位过表达可显著下调CD274的转录，并在体外和体内削弱肿瘤生成潜能。机制上，SLFN11抑制CDK4依赖的BRD4在Ser1126位点的磷酸化，从而减少BRD4与USP10的结合，同时增强其与TRIM21的相互作用，这促进了BRD4的泛素化和蛋白酶体降解，进而抑制BRD4介导的CD274（PD-L1）转录激活。挽救实验证实，BRD4过表达可逆转SLFN11的抗肿瘤作用，恢复包括增殖、侵袭和转移在内的恶性表型。对PDAC患者队列的临床免疫组化分析显示，恶性导管细胞中SLFN11低表达与更短的总生存期相关。我们的研究结果确立了SLFN11作为一种新型肿瘤抑制因子，通过协调BRD4的翻译后调控来限制PDAC的进展，从而揭示了胰腺癌中将细胞周期控制与免疫逃逸联系起来的可成药性轴。

SLFN11通过CDK4/BRD4轴抑制PD-L1的机制示意，并通过USP10和TRIM21的相反作用调控BRD4的稳定性。