《Clinical and Translational Allergy》：NSAID Tolerance Can Be Restored in NECD Even in the Absence of Complete Remission of Urticaria
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背景/目的：关于非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID）超敏反应在NSAID加重性皮肤病变（NSAID-exacerbated cutaneous disease, NECD）中演变过程的数据有限。研
背景/目的：关于非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID）超敏反应在NSAID加重性皮肤病变（NSAID-exacerbated cutaneous disease, NECD）中演变过程的数据有限。研究人员旨在评估荨麻疹控制良好的NECD患者中NSAID耐受性的恢复情况。
方法：142例荨麻疹控制良好的患者[荨麻疹控制测试（Urticaria Control Test, UCT）≥ 12；7天荨麻疹活动评分（Urticaria Activity Score over 7 days, UAS7）≤ 6]接受了单盲、安慰剂对照的阿司匹林（acetylsalicylic acid, ASA）激发试验。根据治疗方案将患者分为三组：奥马珠单抗组、抗组胺药组和未治疗组。
结果：患者中位年龄为40岁（IQR 31.5–52），79.6%为女性。慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria, CSU）的中位病程为4年（IQR 2–8）。29例患者（20.4%）ASA激发试验阳性。阳性患者的UCT评分较低、UAS7评分较高（均p < 0.001）。抗组胺药组的ASA激发试验阳性率显著高于奥马珠单抗组（p = 0.001）和未治疗组（p < 0.001）。ROC分析显示，UCT ≤ 15预测ASA激发试验阳性的敏感性为72.4%，特异性为83.2%；UAS7 ≥ 4预测阳性的敏感性为72.4%，特异性为86.7%。阴性预测值（negative predictive value, NPV）分别为92.2%和92.5%。
结论：据研究人员所知，这是首个在大样本NECD队列中证明：在不同治疗模式下，无论是否达到完全缓解，荨麻疹控制良好的患者均可实现NSAID耐受性。UCT ≤ 15和UAS7 ≥ 4是激发试验阳性的有效临床预测指标，且因其高NPV，对于排除阳性尤其具有价值。
**一、研究背景与目的**
NSAID超敏反应影响约1%–3%的普通人群，而在CSU患者中，20%–30%的患者在接触NSAID后出现荨麻疹发作。根据EAACI/ENDA分类，NECD是一种交叉反应性CSU表型，反应通常由不同化学类别的强环氧化酶-1（COX-1）抑制剂触发，其机制涉及COX-1阻断导致花生四烯酸代谢向半胱氨酰白三烯偏移。当前指南建议避免已知触发药物，但NSAID在疼痛和炎症管理中的临床必要性使这一策略面临挑战。WAO提出的CSU缓解定义要求至少6个月无症状且无需治疗，然而在临床实践中达到该状态往往漫长且不可预测，导致许多NECD患者不必要地长期回避NSAID。近期证据表明，NSAID反应性与CSU潜在活动度动态平行波动，H1抗组胺药和奥马珠单抗治疗均可能恢复部分患者对NSAID的耐受性。本研究旨在前瞻性评估NECD且荨麻疹控制良好的成人患者中NSAID耐受性的恢复情况，比较不同治疗状态（奥马珠单抗、规律抗组胺药、未治疗）下耐受性的差异，并确定UCT和UAS7对ASA激发试验结果的预测价值。
**二、研究设计与主要方法**
该单中心前瞻性观察研究在伊斯坦布尔医学院成人免疫和变态反应疾病门诊进行，共纳入142例符合EAACI/ENDA标准的NECD成人患者（≥18岁），均处于良好控制状态（UCT ≥ 12且UAS7 ≤ 6）。排除标准包括未控制的哮喘、妊娠或哺乳、当前使用ACE抑制剂或β受体阻滞剂、反应史未经证实、临床资料不完整、活动性感染、未控制的心血管疾病、前6周内发生过过敏性休克、无法停用相互作用药物以及口服激发试验的其他任何禁忌。患者按激发试验时的治疗状态分为三个互斥组：奥马珠单抗治疗≥3个月组（n = 61）、规律使用抗组胺药≥1个月且未用奥马珠单抗组（n = 54）、≥1个月未使用抗组胺药且既往未暴露于奥马珠单抗组（n = 27）。所有口服药物激发试验均在EAACI卓越中心按机构标准操作流程进行，采用单盲安慰剂对照设计，ASA以50、100、150、250和500 mg递增剂量每30分钟给药一次，累计剂量1050 mg。阳性判定要求客观表现（≥3个新发风团、伴瘙痒的血管性水肿或全身性受累），孤立的自觉症状不视为阳性。临床评估记录UCT、UAS7以及距最近一次CSU发作的时间；实验室检测包括总IgE、外周血嗜酸性粒细胞计数、CRP、ESR和抗TPO。ASST和SPT结果部分前瞻性获取，部分从病历中回顾性提取。统计分析使用SPSS 27进行，包括组间比较、ROC分析、Youden指数确定最佳截断值，以及多因素逻辑回归。
**三、研究结果**
**3.1 患者的人口学和临床特征**
142例NECD患者中，中位年龄40岁（IQR 31.5–52），79.6%为女性。CSU中位病程4年（IQR 2–8）。NSAID反应最常在CSU发病后出现（52.1%），最常见的临床表现是荨麻疹合并血管性水肿（64.1%）。罪魁NSAID以芳基丙酸类为主（74.6%），其次为双氯芬酸（17.6%）、阿司匹林（16.9%）和对乙酰氨基酚（12.6%）。
**3.2 不同治疗模式下患者的临床特征比较**
总体142例患者中29例（20.4%）ASA激发试验阳性。抗组胺药组的阳性率（38.9%）显著高于奥马珠单抗组（11.5%，p = 0.001）和未治疗组（3.7%，p < 0.001），奥马珠单抗组与未治疗组之间无显著差异（p = 0.43）。在抗组胺药组中，16例在初始治疗中激发阳性，另外5例在停用抗组胺药后转为阳性。组间疾病控制指标呈梯度分布：抗组胺药组UCT最低、UAS7最高，反映其CSU控制不足；奥马珠单抗组和未治疗组疾病控制更好。
**3.3 根据ASA激发结果的基线和实验室特征比较**
总体队列中，ASA阳性患者具有更短的CSU病程和更短的距最近发作时间（均p ≤ 0.014）、更低的UCT和CRP水平以及更高的UAS7评分（均p < 0.001）。NSAID超敏反应家族史（p = 0.009）、特应性（SPT阳性，p = 0.047）和ASST阳性（p = 0.002）在ASA阳性患者中更常见。在奥马珠单抗组内，ASA阳性者距上次CSU发作时间更短、UCT更低、UAS7更高（均p ≤ 0.003），且ASST阳性率更高（p = 0.042）。在抗组胺药组内，ASA阳性者更多有NSAID超敏反应家族史和特应性，UCT和CRP更低、UAS7更高（均p ≤ 0.042）。
**3.4 UCT和UAS7评分与ASA激发状态的关系**
ASA激发阳性患者的UCT中位数为14（14–16），阴性患者为16（16–16）；阳性患者的UAS7中位数为4（3–5），阴性患者为0（0–2）。
**3.5 UCT和UAS7预测ASA激发结局的ROC分析**
ROC分析显示，UCT ≤ 15预测ASA激发阳性的敏感性为72.4%、特异性为83.2%、AUC为0.792；UAS7 ≥ 4的敏感性为72.4%、特异性为86.7%、AUC为0.857。对应的NPV分别为92.2%和92.5%。
**3.6 多因素分析**
逻辑回归最终模型（Nagelkerke R2 = 52.8%）保留了两个独立预测因子：距最近CSU发作时间每增加一个月，ASA阳性概率降低（OR 0.728；95% CI 0.556–0.952；p = 0.020）；UAS7每增加一个单位，阳性概率升高（OR 1.708；95% CI 1.268–2.300；p < 0.001）。
**3.7 距最近CSU发作时间对ASA激发阳性的预测价值**
ROC分析确定距最近CSU发作时间≤2个月为最优截断值，敏感性96.55%、特异性69.91%、PPV 45.20%、NPV 98.70%，AUC为0.833（95% CI 0.762–0.890）。距最近发作≤2个月的患者ASA激发阳性可能性显著升高（OR 65.06；95% CI 8.50–497.73）。
**3.8 ASA和罪魁药物激发试验结果**
130/142例患者完成了罪魁药物激发试验，12例拒绝。97.7%的罪魁药物激发为阴性，所有阳性罪魁药物激发均发生在ASA阳性患者中。
**四、讨论总结**
本研究通过比较三种治疗模式下ASA激发结果，明确展示了NSAID耐受性与CSU疾病控制状态而非治疗本身相关。疾病控制良好但未达完全缓解的患者仍可实现高比例耐受，挑战了传统永久回避策略。抗组胺药组因疾病控制不足呈现最高阳性率（38.9%），奥马珠单抗组（11.5%）和未治疗组（3.7%）的较低阳性率与其稳定或缓解状态一致。UCT ≤ 15和UAS7 ≥ 4作为预测激发阳性的临床切点具有高NPV，可用于排除阳性。距最近CSU发作时间≤2个月作为时间阈值进一步强调了近期疾病活动度的决定性作用。多因素分析中UAS7和距最近发作时间具有独立预测价值，而UCT未保留独立显著性，可能反映两种工具测量结构的不同。ASA阳性但罪魁药物激发阴性的结果反映了NECD的动态性质，支持药物特异性耐受评估的临床价值。研究局限性包括单中心设计、组间用药状态差异、截断值未外部验证及阳性事件数有限。
**五、研究结论**
本前瞻性研究表明，即使CSU未达到完全缓解，相当比例的NECD患者在疾病控制良好状态下可经ASA激发试验恢复NSAID耐受性。NSAID反应性的主要决定因素是激发试验时的疾病活动水平。UCT ≤ 15、UAS7 ≥ 4以及距最近CSU发作时间≤2个月可作为区分ASA激发阳性的临床适用切点。多因素分析中，UAS7和距最近CSU发作时间与ASA阳性独立相关。上述结果提示，在适当的患者选择和可控条件下，激发试验可能促进NSAID的安全重新引入，同时减少NECD中不必要的NSAID回避。所提出的截断值应在独立多中心队列中验证，且耐受性恢复的长期持续性需进一步研究。
