转谷氨酰胺酶2（TG2）抑制剂suvigletistat在健康中国、日本及白人/欧洲裔受试者中的药代动力学、安全性和耐受性：一项I期随机、安慰剂对照、双盲研究

《Clinical Pharmacology in Drug Development》：Pharmacokinetics and Safety Evaluation of the Transglutaminase 2 Inhibitor Suvigletistat in Healthy Chinese, Japanese, and White/European Participants

　　

这项I期、随机、安慰剂对照、双盲研究（NCT06625489）评估了转谷氨酰胺酶2抑制剂suvigletistat在中国、日本及白人/欧洲裔受试者中的药代动力学（PK）、安全性和耐受性。合格受试者为18–50岁、健康、具有中国、日本或白人/欧洲裔血统者。36名受试者（每个血统组12名）按3:1随机接受suvigletistat（160 mg单次口服剂量）或安慰剂。suvigletistat吸收迅速（达到最大观察药物浓度[C_max]的中位时间：0.67–0.75 h），各血统组的几何平均半衰期为1.93至2.58 h。suvigletistat的系统暴露在所有血统间相似；中国和日本血统受试者相对于白人/欧洲裔受试者的C_max几何最小二乘均值比分别为0.99和1.06。同样，从零时至无穷的浓度–时间曲线下面积（AUC_0–∞）比值分别为0.94和1.06。suvigletistat的几何平均消除半衰期在中国（1.93 h）、日本（2.23 h）和白人/欧洲裔受试者（2.58 h）中相当。未发生严重不良事件或死亡。实验室值、生命体征或心电图未见有临床意义的发现。各血统组间未观察到suvigletistat PK有临床意义的差异，为具有细胞色素P450 3A4（CYP3A4）依赖性代谢的药物具有低族裔敏感性提供了证据。

特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的进行性、严重纤维化性间质性肺病，诊断后若不接受抗纤维化治疗，生存期约4年。转谷氨酰胺酶2（TG2）在IPF患者肺组织中高表达且活性较高，抑制该酶被认为是IPF在现有标准治疗之外的一种潜在新策略。suvigletistat是一种强效、选择性、共价、不可逆的TG2抑制剂，作为IPF治疗候选药物开发（NCT04604795）。不同药物已有暴露和/或反应族裔差异的报道，某些族裔人群需要不同剂量；日本药品医疗器械综合机构（PMDA）和中国药品审评中心（CDE）均建议在多区域临床试验（MRCTs）实施前评估新药的族裔敏感性及潜在差异机制。suvigletistat主要经小肠和肝脏的细胞色素P450（CYP）酶CYP3A4代谢，表现为快速吸收和高清除，与30%–50%常用临床药物一致；CYP3A4基因多态性见于特定族裔人群，可能造成药物代谢和消除变异，但许多CYP3A4底物的药代动力学（PK）在中国和日本等东亚人群与白人/欧洲裔人群中可比，因此预期suvigletistat具有低族裔敏感性。suvigletistat具有较高PK变异性（个体间变异系数[%CV_b]：50%–100%），与低生物利用度（16%–20%）一致；其有三种代谢物，分别由氧化和酰胺水解形成GSK4526592、由酰胺水解形成GSK4062254、由N-去甲基化形成GSK4061070，后者具有药理活性，体外已显示其对TG2抑制的生物学效应与作用机制一致。此前尚无研究评估suvigletistat或其代谢物PK的族裔间差异；因此，研究人员开展本研究以评估suvigletistat在中国、日本和白人/欧洲裔受试者中的安全性、耐受性和PK，并表征三种循环代谢物的系统暴露。

研究人员开展的是一项I期、随机、安慰剂对照、双盲研究（NCT06625489；GSK研究编号222308）的Part A，纳入36名健康中国、日本和白人/欧洲裔受试者，每组12名，按3:1随机接受160 mg单次口服suvigletistat或安慰剂，评估PK、安全性和耐受性，并探索suvigletistat三种循环代谢物的系统暴露。研究得出，suvigletistat的PK在中国、日本和白人/欧洲裔受试者中相似，未观察到有临床意义的族裔间PK差异，安全性和耐受性良好；这为主要经CYP3A4代谢的药物具有低族裔敏感性提供了证据，并支持将东亚人群纳入全球临床开发而无需剂量调整。

关键技术方法：Part A在美国Altasciences Company（California）和PPD Clinical Research Unit（Las Vegas）开展，中国血统受试者来自Clinical Site 1，日本及白人/欧洲裔受试者来自Clinical Site 2；纳入18–50岁健康者（体重指数[BMI] 18.0–28.0 kg/m²；男性体重≥50.0 kg、女性≥45.0 kg），按3:1随机空腹单次口服160 mg suvigletistat或安慰剂。于给药前及给药后20 min、40 min、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、18、24、36 h采集约2 mL血样，用验证的超高效液相色谱–串联质谱法（UPLC-MS/MS）测定母药及GSK4526592、GSK4062254、GSK4061070（定量下限[LLOQ] 2.0 ng/mL）；采用标准非房室法计算PK参数，并以固定效应模型估计族裔对C_max、AUC(0–t)、AUC(0–inf)的影响；安全性采用描述性汇总。样本队列来源为上述两个美国临床中心招募的受试者。

研究结果：
受试者人口学特征（Participant Demographics）：共36名健康受试者随机（每组12名），全部完成研究；总体人口学特征在族裔组间大致相似，接受suvigletistat和安慰剂者中男性分别占67%和89%，中国血统组女性比例高于日本和白人/欧洲裔组（67%、11%、22%）；中国和日本受试者平均体重和BMI低于白人/欧洲裔受试者，suvigletistat和安慰剂组平均BMI分别为22.85（2.61）和23.07（2.09）kg/m²；21/36（58.3%）报告既往疾病。该部分为随机人群的基线描述性统计。

PK：suvigletistat（PK: Suvigletistat）：单次160 mg口服后，血浆浓度高于LLOQ（2.0 ng/mL）的持续时间在中国受试者至给药后12 h、日本受试者至24 h、白人/欧洲裔受试者至36 h；三组达峰时间（T_max）中位数为0.67–0.75 h，几何平均消除半衰期（t_1/2）为1.93–2.58 h；C_max、AUC(0–t)和AUC(0–inf)几何均值在三组间相似。固定效应分析显示，与白人/欧洲裔受试者相比，中国、日本及中国加日本合并组的几何最小二乘均值比接近1：C_max为0.99–1.06，AUC(0–t)为1.08–1.19，AUC(0–inf)为0.94–1.06；t_1/2在中国（1.93 h）、日本（2.23 h）、合并组（2.07 h）和白人/欧洲裔（2.58 h）间无临床意义差异。所有浓度–时间曲线外推AUC百分比均<3%，确认终末消除期采样充分；AUC(0–t)、AUC(0–inf)、C_max和t_1/2的%CV_b在白人/欧洲裔组最高、中国组最低。

PK：suvigletistat的代谢物（PK: Metabolites of Suvigletistat）：中国、日本和白人/欧洲裔受试者中suvigletistat与三种代谢物的相对浓度相似；GSK4526592和GSK4062254血浆浓度在所有族裔组至给药后36 h均高于LLOQ，而GSK4061070仅在中国受试者至10 h、日本和白人/欧洲裔受试者至12 h可定量，其消除相与母药相似。所有族裔组中血浆浓度最高的代谢物为GSK4526592，其次为GSK4062254和GSK4061070；GSK4526592和GSK4062254平均浓度在白人/欧洲裔组高于中国或日本组，活性代谢物GSK4061070的平均血浆浓度–时间曲线在三组间相似。GSK4526592的C_max在三组相似，但GSK4526592和GSK4062254的AUC(0–t)在白人/欧洲裔受试者中倾向于高于中国、日本及合并组；GSK4526592的AUC(0–t)在白人/欧洲裔组较日本和中国组分别高1.17倍和1.14倍，GSK4062254相应高1.22倍和1.37倍。两个无药理活性代谢物的t_1/2在各族裔组均长于suvigletistat，提示消除速率限制；活性代谢物GSK4061070的t_1/2与母药相似，提示形成速率限制。三种代谢物PK的%CV_b在白人/欧洲裔组高于中国和日本组；GSK4526592和GSK4062254的代谢物/母药（MP）C_max比在三组相似，但MP AUC(0–t)在白人/欧洲裔组较高；GSK4061070的MP C_max和MP AUC(0–t)在各族裔组一致。

安全性与耐受性（Safety and Tolerability）：共3名（11%）受试者发生不良事件（AE），均接受suvigletistat（白人/欧洲裔2名、中国1名）；所有AE均为轻度，研究者认为均与研究治疗无关；AE包括医疗器械部位皮炎、医疗器械部位刺激和嗜睡。多数AE（2/3，66.7%）无需医疗干预即缓解，且与监测期间心电图贴附有关；发生嗜睡者在随访时恢复，无需医疗干预；安慰剂组未报告AE。研究期间无导致停药AE、严重不良事件（SAE）或死亡；各族裔组间临床实验室值、生命体征或心电图参数未见有临床相关发现。

讨论部分总结：这是首次比较suvigletistat在健康中国、日本和白人/欧洲裔受试者中PK和安全性的研究，并首次表征其三种循环代谢物系统暴露。suvigletistat主要经CYP3A4代谢，根据国际人用药品注册技术协调会（ICH）E5指南，该PK特征使其不太可能对族裔因素敏感；其高PK变异性与低生物利用度一致，且由于肝脏CYP3A4表达个体间变异较大，在中国和日本受试者中与白人/欧洲裔比较具有重要性。各族裔组浓度–时间曲线提示suvigletistat吸收/分布和消除相似；消除t_1/2在中国和日本组基本相似，白人/欧洲裔组数值较长，但鉴于样本量小、个体间变异大及几何均值90%置信区间明显重叠，可视为大致可比，观察到的差异似在个体间变异预期范围内。中国和日本受试者AUC和C_max相对白人/欧洲裔的几何最小二乘均值比接近1，提示系统暴露相似，尽管中国和日本受试者平均体重较低；白人/欧洲裔受试者暴露与既往研究一致；中国组%CV_b较低最可能反映随机变异而非族群特异性差异。活性代谢物GSK4061070在三族裔中血浆浓度–时间曲线相似且消除与母药相似；GSK4526592和GSK4062254在白人/欧洲裔中几何平均AUC较高，但因二者缺乏药理活性，不认为具有临床相关性。既往研究已建立suvigletistat良好安全性，本研究每组AE较少，均为轻度且与研究治疗无关，多数与监测期间心电图贴附有关，未发现临床限制性安全信号。CYP3A4遗传多态性与族裔相关并可影响CYP3A4底物代谢，东亚人群特异性等位基因频率较低；尽管存在差异，CYP3A4活性通常认为在东亚与白人/欧洲裔人群间相似，且个体间变异显著，并受环境、病理、激素和饮食等非遗传因素影响，因此未预期CYP3A4介导的代谢在东亚与白人/欧洲裔间存在重大差异，本研究PK结果与之一致。研究优势为在三特定族裔组中评估suvigletistat并生成标准化、特征明确的数据以促进族裔间安全性、耐受性和PK比较；局限包括各族裔组样本量小，可能限制该研究发现向更广泛人群的外推，以及结果精度和准确度受suvigletistat及其代谢物LLOQ限制。

研究结论翻译：该研究显示suvigletistat在东亚和白人/欧洲裔受试者中PK相似。在中国、日本或白人/欧洲裔受试者中未观察到suvigletistat PK有临床意义的差异，为主要经CYP3A4代谢的化合物具有低族裔敏感性提供了证据。药理活性代谢物GSK4061070在三族裔组中血浆浓度–时间曲线相似，且消除与母药suvigletistat相似。这些结果补充了现有知识，并增强了对主要经CYP3A4代谢药物预期不存在族裔PK差异的信心。同步全球药物开发策略必须在多区域临床试验（MRCTs）设计早期考虑药物和疾病相关族裔因素，利用ICH E5和E17指南原则。该研究结果支持将东亚人群纳入全球临床开发而无需剂量调整。