《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Unintended Pregnancies and Breastfeeding Studies during Central Nervous System Drug Development: How Are they Handled, Is There Room for Improvement?: Maintaining the Gap: Pregnancy and Breastfeeding in CNS Clinical Trials
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专业术语翻译摘要
妊娠期和哺乳期个体通常被排除在临床药物研发之外，导致药理学、安全性和剂量方面持续存在证据缺口。尽管有强制避孕和妊娠检测要求，非预期妊娠仍时有发生，尤其是在育龄女性使用的中枢神经系统（central nervous system, CNS）药物
专业术语翻译摘要
妊娠期和哺乳期个体通常被排除在临床药物研发之外，导致药理学、安全性和剂量方面持续存在证据缺口。尽管有强制避孕和妊娠检测要求，非预期妊娠仍时有发生，尤其是在育龄女性使用的中枢神经系统（central nervous system, CNS）药物研发过程中。一旦发生研究用药品（investigational medicinal product, IMP）暴露，这些妊娠可能提供有价值的前瞻性人体数据；然而，治疗或试验参与往往被终止，且随访可能不完整。本研究评估了支持CNS产品上市许可申请（marketing authorization application, MAA）的临床试验中，非预期妊娠和哺乳期数据是如何被报告、管理和评估的。研究人员回顾了2012年至2022年间提交至欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）的35项CNS产品集中审批MAA。从MAA档案、第120天问题清单（Day 120 List of Questions, D120 LoQ）和产品特征摘要（Summary of Product Characteristics, SmPC）中提取了妊娠频率、IMP暴露、妊娠结局、哺乳期数据和监管评论。共识别出451例妊娠，其中343例存在IMP暴露。其中，108例发生在关键的III期试验中，导致39例活产、23例选择性终止、17例自然流产，以及29例结局未知或仍在进行中。监管机构提出了19项妊娠相关和6项哺乳期相关关切。仅有一份档案包含专门的人体哺乳期研究。妊娠报告在位置、格式和病例级细节方面差异显著，而评估时27%的关键IMP暴露妊娠结局未知或仍在进行中。更结构化的报告和随访（包括在可行情况下相关的暴露和药代动力学数据）可加强临床药理学和监管证据，并支持更具信息量的产品信息。
论文解读文章
一、研究背景与问题
妊娠期和哺乳期个体历来被排除在临床试验之外，主要出于对胎儿或哺乳婴儿潜在风险的担忧，近年来也涉及法律责任考量。这一做法虽旨在保护上述人群，却导致了妊娠期和哺乳期药物安全性、有效性及药代动力学方面持续且具有临床意义的知识缺口。在获得上市许可时，药品标签通常仅基于非临床研究和同类产品的人体药理学信息。与此同时，过去二十年间妊娠期和哺乳期药物使用呈上升趋势，且预计将持续。在缺乏充分临床试验证据的情况下，医疗专业人员（health-care professionals, HCP）常需依据动物生殖毒性研究、回顾性病例报告、上市后数据或非妊娠人群的间接外推等有限证据做出处方决策。然而，母体和胎儿获益与风险、适当剂量选择、暴露-反应关系等方面仍存在不确定性，且对妊娠期和哺乳期人群处方用药还涉及伦理和法律责任问题。尽管欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）已发布指南鼓励收集生殖安全性数据，监管提交中妊娠和哺乳期结局的表征仍然有限且不一致。临床试验方案通常要求育龄女性（women of childbearing potential, WOCBP）在整个研究期间使用高效避孕措施并定期接受妊娠检测，但非预期妊娠仍持续发生，通常发生在早期且尚未被识别的妊娠阶段。临床试验方案一般规定，试验期间发生妊娠应终止研究用药品（IMP）暴露，并努力收集母体、胎儿和妊娠结局信息。然而，不同药物研发项目间的随访范围和持续时间差异很大，加之缺乏结构化和系统性报告，限制了这些前瞻性观察暴露对证据生成的贡献。即将出台的ICH E21指南《妊娠期和哺乳期个体纳入临床试验》旨在支持和鼓励这一主动方法。本研究系统考察了提交至EMA的CNS产品MAA档案中，非预期妊娠和哺乳期数据如何呈现，评估了这些数据的可用性、质量和监管评估情况，旨在识别在临床研发和监管流程中更好结构化处理妊娠相关数据的机会。
二、研究设计与方法
本研究采用回顾性文件审查设计，纳入2012至2022年间获得上市许可并提交至EMA的MAA档案，仅包括CNS相关治疗适应症（精神病学、神经病学、疼痛和睡眠相关）的集中审批产品（centrally authorized products, CAPs）。数据来源于eCTD（Common Technical Document）格式档案中的模块2.7.4（临床安全性总结）和模块5（临床研究报告），以及D120 LoQ评估报告和最终SmPC。研究人员提取了妊娠总数、IMP暴露妊娠数、妊娠结局、哺乳期数据及监管评论。详细结局分析仅限于关键III期试验中发生IMP暴露的妊娠，因为这些研究提供了最一致的处于风险中的参与者数量信息，且最能代表目标人群。哺乳期数据则单独评估了人体哺乳期研究的存在、监管查询及这些研究结果在SmPC中的反映情况。
三、研究结果
关键CNS试验参与者分布：共纳入15个治疗领域的86项关键临床研究，涵盖55,336名参与者。参与者年龄范围从3.5岁至92岁。总体而言，关键试验中63%的参与者为女性（n=34,956），37%为男性（n=20,380）。不同适应症存在性别失衡：偏头痛和重度抑郁障碍试验以女性为主（≥65%），精神分裂症和帕金森病试验以男性为主（≥60%），多发性硬化和睡眠障碍试验分布较为均衡。
非预期妊娠的识别：2012至2022年间，在35份MAA档案、15个CNS相关治疗适应症中共识别出451例妊娠，其中343例暴露于目标IMP。经筛选，108例IMP暴露妊娠发生在86项关键III期临床试验中。偏头痛研发项目中妊娠绝对数量最高（n=170；127例IMP暴露，其中53例在关键研究中），占关键试验报告妊娠总数的近一半，反映了偏头痛试验中大量女性参与者（n=16,342）。多发性硬化（n=109；77例IMP暴露，其中22例在关键研究中）和癫痫障碍（n=59；58例IMP暴露，其中14例在关键研究中）的妊娠数量也相对较高。按参与者中女性总数计算，非预期妊娠比例最高见于癫痫障碍试验（0.74%）、视神经脊髓炎（0.70%）和多发性硬化（0.49%），偏头痛试验为0.32%，所有关键III期试验的总体比例为0.33%。
MAA中妊娠报告情况：妊娠报告的位置、格式和信息在不同临床试验间差异显著，未发现标准化方法。妊娠信息分布于模块2.7.4、2.7.5及相关附录/列表中，部分档案中信息分散于多个组件，且额外或更新的妊娠信息有时仅在回应监管D120问题时提供。描述格式包括个体病例叙述、专用妊娠表格、受试者终止表格、方案偏离列表和汇总结局摘要。病例级信息的内容和详细程度高度异质，包括IMP暴露剂量和时间、妊娠检测阳性时间、避孕情况、产科史、治疗或研究终止、母体症状或并发症、合并用药、分娩途径和时间、婴儿状态及失访情况等，范围从仅含病例标识符的简单概览到包含暴露特征和结局的详细叙述不等。父方暴露（即伴侣妊娠）的报告也不一致，有的单独呈现，有的纳入总体妊娠列表，有的作为独立类别记录。
关键III期试验中IMP暴露妊娠的结局：108例关键试验IMP暴露妊娠中，活产39例（36%），选择性终止23例（21%），自然流产（含流产）17例（16%），29例（27%）结局未知（评估时妊娠仍在进行中或失访）。早产（<37周妊娠）报告4例。选择性终止的原因很少被记录，已报告的原因多为非医疗性，包括社会原因或明确表示不愿继续妊娠，仅一例明确将终止决定与试验药物暴露相关联。
哺乳期研究：35份档案中，仅Vydura（Rimegepant，用于偏头痛）包含一项涉及12名健康哺乳参与者的I期开放标签研究，发现Rimegepant在母乳中水平可忽略不计，估计转移至婴儿的母体剂量不足1%。该结果已纳入SmPC，最终哺乳建议为：“应综合考虑母乳喂养的发育和健康获益、母亲对VYDURA的临床需求以及母乳喂养婴儿可能出现的任何不良反应或潜在母体状况。”
监管反馈：34/35份档案在初始MAA提交中提供了妊娠频率。D120 LoQ中一项与妊娠和哺乳相关的重大异议（major objection, MO）涉及精神分裂症产品，关注生殖毒性评估不足及需要进一步论证全身暴露和剂量选择。19份档案提出了妊娠相关其他关切（other concerns, OCs），其中7项为非临床OC（主要涉及胚胎-胎儿毒性发现及需要更多数据或澄清妊娠期理论潜在毒性），12项为临床OC（涉及IMP暴露时间、妊娠结局细节或选择性终止理由的澄清请求）。6份档案包含哺乳期相关监管评论，主要涉及修订或证实SmPC第4.6节语言。23份档案的风险管理计划（risk management plan, RMP）讨论涉及妊娠和哺乳，常见建议包括建立妊娠暴露登记或实施强化的上市后随访措施。
妊娠信息向SmPC的转化：35种评估产品中，26种在临床研发期间至少报告了一次妊娠。比较拟议和最终SmPC发现，妊娠相关措辞在监管评估期间经常被修订，包括细化或加强妊娠期避免或禁忌、避孕、妊娠检测后终止治疗的建议，以及对非临床或同类生殖风险的解释。最终SmPC均未量化临床研发期间观察到的非预期妊娠或将其结局作为临床病例系列呈现，而是通常使用“无数据”、“数据有限”或“少于300例妊娠结局”等标准化类别描述人类妊娠经验，并附以总体临床建议。
四、讨论与结论
本研究详细揭示了CNS药物关键临床试验期间非预期妊娠的发生、报告、监管评估及向产品信息的转化情况。尽管有方案要求的避孕和妊娠检测措施，多个试验中仍发生妊娠，关键试验中妊娠占女性参与者比例范围为0至0.74%，与临床试验中广泛使用的妊娠预防措施及高效避孕预期妊娠率相符。然而，由于研究人群包含所有入组女性（包括非生育潜力者），无法得出总体妊娠率或避孕有效性估计。研究中观察到27%的关键IMP暴露妊娠在监管评估时仍在进行中或失访，加之选择性终止的存在和高度选择的人群，使得与一般人群背景风险的直接比较不恰当。
非预期妊娠代表了一种目前未充分利用的前瞻性观察人体暴露数据来源。分析显示，除妊娠结局外，暴露时间、治疗或研究继续情况、药代动力学信息、母体并发症等病例级信息有时可获得，但这些变量及其在档案中的位置和报告格式不够一致，无法进行跨产品系统比较。伴侣妊娠作为独立类别，因父方而非妊娠个体暴露于IMP，可能涉及生殖细胞遗传毒性及精液中药物对妊娠伴侣的潜在胚胎-胎儿暴露，应单独报告并尽可能随访妊娠结局。选择性终止不应自动解释为反映对IMP暴露的担忧，妊娠记录应在自愿提供且伦理适当的情况下记录终止原因及治疗相关风险是否影响了决策。
26种报告了妊娠的产品中，最终SmPC均未量化这些妊娠或总结其结局，人类妊娠经验被转化为“无数据”、“数据有限”等宽泛表述，符合现行指南的标准化措辞建议。偏头痛和多发性硬化治疗试验中观察到超过100例非预期妊娠，尽管除主要致畸物外这些数量不太可能提供胎儿安全性信息，但为药代动力学方面的有意义证据生成提供了机会，对未来的上市后妊娠评估具有潜在价值。
哺乳期证据尤为有限，Rimegepant是唯一具有专门人体哺乳期研究的产品，报告相对婴儿剂量（relative infant dose, RID）低于1%。这提供了乳汁转移的定量信息，但本身不能确立婴儿安全性，后者还取决于口服生物利用度、药理学和毒理学特性、婴儿年龄和成熟度以及母体治疗的临床重要性。
研究人员提出了一套标准化的妊娠报告最低病例级数据集，涵盖患者ID、暴露类型、母体年龄、避孕情况、治疗组、检测时孕龄、IMP暴露详情、药代动力学数据/样本、IMP暴露行动、试验/随访状态、临床背景、妊娠并发症、妊娠结局、新生儿结局、婴儿随访和备注等字段，旨在支持一致的文档记录、监管评估和临床意义解读。CDISC、CDASH和TransCelerate等标准组织和联盟可考虑将所提出的最低数据集纳入协调的妊娠病例报告表。即将出台的ICH E21指南为加强妊娠期和哺乳期个体的前瞻性纳入或保留以及试验期间妊娠的随访提供了重要机会。从临床药理学角度看，妊娠和哺乳是动态生理状态，可改变药代动力学及药物暴露和反应。当临床研发期间发生妊娠时，应在可行情况下考虑相关的暴露特征和药代动力学采样。
研究结论指出，临床研发期间发生的非预期妊娠代表了药物妊娠暴露前瞻性观察证据的未充分利用来源。这些暴露不应主要作为安全性事件处理，而应被视为结构化病例级随访和可行情况下临床药理学收集的机会。结合专门的药代动力学数据和补充的上市后结局证据，可在产品生命周期更早期减少不确定性，支持更具信息量的获益-风险评估、产品信息、临床决策和妊娠期及哺乳期咨询。
