《Neuroscience》：Plasma miR-21-5p, miR-195-5p, and clusterin profiles in relapsing-remitting multiple sclerosis and their relationship with cognitive function
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•接受疾病修正治疗（DMT）的复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者血浆miR-21-5p水平低于未经治疗的RRMS患者。•与健康对照相比，RRMS患者中miR-195-5p呈下调表达。•各研究组间血浆聚集蛋白水平相似。•miRNA和聚集蛋白均与认知障碍无相关性。•在接受治疗的
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接受疾病修正治疗（DMT）的复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者血浆miR-21-5p水平低于未经治疗的RRMS患者。
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与健康对照相比，RRMS患者中miR-195-5p呈下调表达。
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各研究组间血浆聚集蛋白水平相似。
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miRNA和聚集蛋白均与认知障碍无相关性。
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在接受治疗的RRMS患者中，较高的MRI病灶负荷与认知障碍相关。
引言
多发性硬化（MS）常伴随认知障碍，可影响患者在病程各阶段的日常生活，主要影响信息处理速度、注意力、记忆力和执行功能（Cinar等，2017；Ozakbas等，2017）。认知障碍可在MS病程早期出现，并随时间推移逐渐加重，对患者的日常活动、社会交往和生活质量产生重要影响，这强调了在临床实践中对其进行系统评估和管理的必要性（Filippi等，2018）。多发性硬化简明国际认知评估（BICAMS）已被开发为一种经验证的、国际通用的工具，用于在日常临床实践中检测此类认知缺陷（Langdon等，2012）。然而，在繁忙的临床环境中系统实施BICAMS仍具有挑战性，因为神经心理学评估耗时且需要经过培训的专业人员和专用资源，而后者并非始终可用。
聚集蛋白是一种多功能糖蛋白，参与神经保护、炎症和细胞凋亡过程，并通过调节炎症反应和补体激活在MS中发挥重要作用（Chen等，2024；Thambisetty等，2010；Van Luijn等，2016）。循环聚集蛋白的主要来源是肝脏，其表达可被促炎细胞因子TNF-α和IL-1强烈诱导，从而将血浆聚集蛋白水平与系统性炎症联系起来（Won等，2014）。除肝脏来源外，在MS患者的CD4?和CD8? T细胞中也已证实存在CLU表达，但细胞表达在多大程度上贡献了血浆浓度尚不清楚（Malhotra等，2024）。值得注意的是，有研究报告血浆聚集蛋白浓度与易受神经退行性变影响的脑区聚集蛋白水平之间存在正相关，提示血浆水平可能反映中枢神经系统（CNS）病理；然而，这种关系背后的确切机制尚未确立（Thambisetty等，2010）。综合这些发现，循环聚集蛋白可能同时反映系统性炎症活动和与MS认知障碍相关的CNS病理过程。
作为小分子非编码RNA，microRNA（miRNA）通过调控转录后基因表达来调节炎症、神经退行性变和免疫反应等关键生物过程，而这些过程是MS发病机制的核心（Baulina等，2018）。失调的miRNA被认为通过调节神经-免疫相互作用和神经退行性通路来驱动疾病活动和认知障碍（Giuliani等，2021；Khavari等，2024）。由于其调控功能和在外周体液中的存在，miRNA是MS诊断和疾病监测的可行候选生物标志物。在MS中涉及的miRNA中，miR-21-5p和miR-195-5p尤为值得关注。miR-21-5p与炎症过程密切相关，据报道在MS活动期升高，并在复发治疗及疾病修正治疗（DMT）后下降（Baulina等，2018；Mu?oz-San Martín等，2019；Ntranos等，2019）。相比之下，miR-195-5p已被报道与不同疾病和情况中的认知障碍和神经退行性变过程相关（Ntranos等，2019；Papa等，2019；Zhai等，2020）。重要的是，实验已证明miR-21-5p和miR-195-5p均可直接靶向CLU转录本并下调聚集蛋白表达（Ma等，2018；Mydlarz等，2014），为同时研究这两种miRNA与聚集蛋白提供了机制依据。
本研究旨在评估复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者中血浆聚集蛋白及其调控性miRNA（miR-21-5p和miR-195-5p）与认知表现之间的关系。我们假设聚集蛋白和这两种miRNA在未接受治疗的RRMS患者、接受DMT治疗的RRMS患者和健康对照之间存在差异，且其循环水平与认知表现和磁共振成像（MRI）病灶负荷相关。据我们所知，迄今尚未有研究在单一RRMS队列中联合评估血浆聚集蛋白、其两种调控性miRNA、基于BICAMS的认知评估和MRI特征。为此，我们测定了血浆聚集蛋白浓度以及miR-21-5p和miR-195-5p的表达水平，并检验了它们与认知功能、MRI特征及其他临床参数的关联。
章节摘要
研究人群
本横断面观察性研究纳入了30例未经治疗的复发缓解型多发性硬化患者（pwRRMS）、30例接受疾病修正治疗（DMT）的pwRRMS和30例健康对照，均于2021年4月至2022年4月间从安卡拉市医院神经内科招募。所有参与者均为成年人，由神经科专家根据2017年McDonalds标准确诊MS，具体方法如前所述（Can Demird??en等，2022）。扩展残疾状态量表
结果
研究人群的人口统计学和临床特征见表1。与对照组相比，DMT组的平均年龄显著更高（H(2)=9.58，P=0.008；DMT组 vs. 对照组 z=3.09，P=0.006），且疾病持续时间长于未经治疗的pwRRMS（U=694.0，P<0.001），反映了他们既往的确诊和治疗史。然而，两组间的残疾状态（U=543.50，P=0.087）和疾病进展率（U=401.5，P=0.763）相似。
讨论
本研究旨在评估接受DMT治疗的pwRRMS和未经治疗的pwRRMS中认知障碍、血浆聚集蛋白浓度、血浆miR-21-5p和miR-195-5p相对表达量及其他临床参数之间的潜在关联。
本研究的关键发现之一是未经治疗的pwRRMS患者血浆miR-21-5p水平升高，高于健康对照和接受DMT治疗的pwRRMS患者。以往使用EAE模型的研究表明，miR-21-5p缺失会导致疾病
生成式AI和AI辅助技术声明
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CRediT作者贡献声明
Osman O?uzhan K?l??：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿撰写，可视化，方法论，调查研究，形式化分析，概念构思。Semra Mungan：撰写——审阅与编辑，资源支持，调查研究。Birsen Can Demird??en：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿撰写，指导，项目管理，方法论，概念构思。
数据可用性
本研究中的数据可由通讯作者根据合理请求提供。
利益冲突声明
作者声明，他们不存在可能影响本论文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
致谢
图形摘要使用Servier Medical Art创建（https://smart.servier.com），采用CC BY 4.0许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/），以及NIH BioArt Source的公共领域图标（bioart.niaid.nih.gov， courtesy of NIAID）：qPCR仪（bioart.niaid.nih.gov/bioart/426）、荧光酶标仪（bioart.niaid.nih.gov/bioart/161）和96孔板（bioart.niaid.nih.gov/bioart/7），NIAID视觉与医学艺术部。
作者还感谢所有受试者
Osman O?uzhan K?l??|Semra Mungan|Birsen Can Demird??en
